認知症治療標的としてのミクログリアによるアストロサイト制御機構に剖検脳から迫る

小胶质细胞介导的星形胶质细胞控制机制作为痴呆治疗靶标的尸检研究

• 批准号: 22H02995
• 负责人: 他田 真理
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02995/
• 关键词: CSF1R; Microglia; astrocyte; Neuropathology; microglia; ALSP; snRNA-seq; spatial gene expression; 認知症; ミクログリア; アストロサイト

本研究の特徴は、1) ALSPの患者脳の解析から見出した、恒常性ミクログリアの不足とアストロサイトの過剰反応に着想をえて、ミクログリアとアストロサイトの相互制御機構に着目した点、2) ALSP患者の剖検脳を用いて、単一核遺伝子発現解析と、10×genomics社の最新の手法であるVisium空間的遺伝子発現解析により、網羅的にRNA発現解析を行い、直接的に患者脳における遺伝子発現変化をとらえ、鍵分子を同定する点である。初年度である昨年度は、剖検脳を用いた単一核遺伝子発現解析（ALSP3例vs対象例3例）および、Visium空間的遺伝子発現解析（fresh frozenとFFPE切片を用いて、ALSP3例vs対象例3例）を行った。どちらの手法も試行前にサンプルのRIN値やDV200値を確認し、RNAの質が保たれているサンプルを用いることで、十分な質のデータを得ることができた。現在、ミクログリアについて両手法から得られたデータを統合し、空間情報を有する遺伝子発現情報としてALSPとコントロールを比較検討している。現在までのところ、ALSPにおけるミクログリアでは、疾患特異的な遺伝子発現を示す群は指摘できず、一方で、組織学的に推測されている様に恒常性ミクログリア遺伝子の発現低下が確認されている。統合により得られたデータの妥当性を検証するために、同一症例の切片を用いて免疫染色を進めており、切片上に反映された統合データの妥当性が概ね確認できている。初年度で剖検脳を用いたsnRNA-seq及びVisium空間的遺伝子発現解析の実験手法を確立できており、順調に進捗している。

The characteristics of this study are: 1) the analysis of ALSP patients 'profiles, including the discovery, constancy, deficiency, and interaction mechanisms; 2) the analysis of ALSP patients' profiles, including the use of a single nuclear gene generator; and 3) the analysis of gene generators in the 10×genomics community's latest approach. RNA expression analysis of the network, direct analysis of the patient, gene expression, molecular identity, In the beginning of the year, the analysis of the occurrence of a nuclear gene in the middle of the year (ALSP3 cases vs object 3 cases) and the analysis of the occurrence of a nuclear gene in the vidium space (fresh frozen FFPE slice) were performed. RIN value DV200 is confirmed before the test, RNA quality is protected, and RNA quality is obtained. Now, we can compare and analyze the spatial information and the spatial information. The present study demonstrates the constancy of disease-specific gene expression in the presence of ALSP and histologic presumptions. The appropriateness of the integration was confirmed by immunostaining of the sections of the same case. In the early years, the method of gene generation analysis in SNRNA-seq and Vidium space was established, and the sequence was improved.

项目成果

Human early-onset dementia caused by DAP12 deficiency reveals a unique signature of dysregulated microglia.

• DOI: 10.1038/s41590-022-01403-y
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Zhou, Yingyue;Tada, Mari;Cai, Zhangying;Andhey, Prabhakar S.;Swain, Amanda;Miller, Kelly R.;Gilfillan, Susan;Artyomov, Maxim N.;Takao, Masaki;Kakita, Akiyoshi;Colonna, Marco
• 通讯作者: Colonna, Marco

Clinicopathologic features of a patient with ALSP of long disease duration

长病程 ALSP 患者的临床病理特征

• 发表时间: 2022
• 作者: Mari Tada;Takanobu Ishiguro;Takuya Konno;Osamu Onodera;Takeshi Ikeuchi;Akiyoshi Kakita
• 通讯作者: Akiyoshi Kakita

SYNE1-ataxia: clinicopathologic features of an autopsied patient with novel compound heterozygous mutations

SYNE1-共济失调：具有新型复合杂合突变的尸检患者的临床病理特征

• DOI: 10.1093/jnen/nlac120
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
• 作者: Saito Rie;Hara Norikazu;Tada Mari;Wakabayashi Masatoshi;Miyashita Akinori;Nishizawa Masatoyo;Onodera Osamu;Ikeuchi Takeshi;Kakita Akiyoshi
• 通讯作者: Kakita Akiyoshi

Washington University School of Medicine(米国)

华盛顿大学医学院（美国）

ミクログリア関連疾患の病理（HDLS, NHD, ALD）

小胶质细胞相关疾病的病理学（HDLS、NHD、ALD）

• 发表时间: 2022
• 期刊: 脳神経内科
• 作者: 他田真理;柿田明美
• 通讯作者: 柿田明美