Characterization of molecular pathogenesis of primary immunodeficiency focusing on host susceptibility to viruses

原発性免疫不全症（PID）は、宿主免疫の障害により多彩な病原体に対して易感染性を示す疾患で、その多くは単一遺伝子の異常により発症する。過去に400を超える責任遺伝子が同定され、それに基づいて病態解明が行われてきた。その結果、遺伝子診断はPID患者の診断確定のみならず、治療法の選択にも重要な役割を担うようになった。しかし、PID患者の約半数は原因遺伝子が不明であり、未知の責任遺伝子の存在、網羅的ゲノム解析で検出困難な有害変異、ゲノム異常以外の要因などが病態形成に関与すると推測されている。本研究では、I型インターフェロン（IFN）に着目してPIDの病因病態解明に取り組んだ。その結果、I型IFN過剰状態を示す患者においてRelA遺伝子異常を同定することができた。RelAは、その半量不全によりベーチェット病様の症状を示すことが知られていたが、同定した患者は既報告例と比較して重篤な症状を示した。詳細な機能解析を行ったところ、従来の半量不全と異なり同定した変異は優性阻害効果を示すことが判明し、新規のPIDとして『優性阻害効果によるRelA異常症』の疾患概念を示すことができた。研究内容は、近日中に論文化を予定している。並行して、STAT1機能獲得型変異の背景に存在する分子病態の解析を行った。STAT1機能獲得型変異は、その過剰なリン酸化を背景に過剰なシグナル伝達を示す。詳細な解析の結果、STAT1機能獲得型変異はホスファターゼによる脱リン酸化に抵抗性を示すことが判明した。今後、得られた結果の検証作業を行うとともに、論文執筆中にも取り組む予定である。

原発性免疫不全症（PID）は、宿主免疫の障害により多彩な病原体に対して易感染性を示す疾患で、その多くは単一遺伝子の異常により発症する。過去に400を超える責任遺伝子が同定され、それに基づいて病態解明が行われてきた。その結果、遺伝子診断はPID患者の診断確定のみならず、治療法の選択にも重要な役割を担うようになった。しかし、PID患者の約半数は原因遺伝子が不明であり、未知の責任遺伝子の存在、網羅的ゲノム解析で検出困難な有害変異、ゲノム異常以外の要因などが病態形成に関与すると推測されている。本研究では、I型インターフェロン（IFN）に着目してPIDの病因病態解明に取り組んだ。その結果、I型IFN過剰状態を示す患者においてRelA遺伝子異常を同定することができた。RelAは、その半量不全によりベーチェット病様の症状を示すことが知られていたが、同定した患者は既報告例と比較して重篤な症状を示した。詳細な機能解析を行ったところ、従来の半量不全と異なり同定した変異は優性阻害効果を示すことが判明し、新規のPIDとして『優性阻害効果によるRelA異常症』の疾患概念を示すことができた。研究内容は、近日中に論文化を予定している。並行して、STAT1機能獲得型変異の背景に存在する分子病態の解析を行った。STAT1機能獲得型変異は、その過剰なリン酸化を背景に過剰なシグナル伝達を示す。詳細な解析の結果、STAT1機能獲得型変異はホスファターゼによる脱リン酸化に抵抗性を示すことが判明した。今後、得られた結果の検証作業を行うとともに、論文執筆中にも取り組む予定である。