Elucidation of the mechanism of AML progression through a genomic structure-dependent regulation of transcriptional elongation

通过转录延伸的基因组结构依赖性调节阐明 AML 进展机制

• 批准号: 22H03099
• 负责人: 星居 孝之
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03099/
• 关键词: ヒストンメチル化; 転写; ゲノム構造; 白血病; 休止解除; 転写伸長

ヒストンH3のK4トリメチル化はES細胞や白血病細胞の未分化性維持に必須とされており、遺伝子の発現量と相関性の高いエピゲノム修飾の一つである。近年申請者はH3K4メチル化酵素SETD1Aが転写伸長補因子のCyclin Kと結合し、酵素活性とは独立した機構で急性骨髄性白血病(AML)細胞増殖に関わることを報告した(Hoshii T et al. 2018, Cell)。さらに直接的な下流標的因子を同定するため、degTAGシステムを用いてSETD1Aを速やかに分解させた後に、機能評価（細胞増殖評価、RNA発現解析、ヒストン修飾解析など）を行なった。その結果、SETD1Aは双方向プロモーター下で制御されるHead-to-Head（H2H）遺伝子群の発現に必須であり、DNA修復とミトコンドリア代謝を同時に活性化することを見出した。各種のヒストン修飾（H3K4me3, H3K27Ac, H3K79me2など）に異常は認められなかった一方で、ヒストン修飾H3K36me3は著しく減少しており、SETD1Aの標的部位にてRNA polymerase IIが顕著に蓄積することが明らかとなった。この結果から、SETD1A欠損時には転写伸長が直接的に阻害されることが明らかとなった。蓄積するRNA polymerase IIは高度にC末端ドメインCTDの5番目のSer(Ser5）がリン酸化されており、一方で２番目のSer(Ser2)は明らかな減少が観察された。この蓄積の特徴は転写の休止状態を示すものであり、SETD1Aが転写の休止状態解除に必須であることが明らかとなった(Hoshii T et al. 2022, Cell Reports）。このようにSETD1Aを介した転写伸長制御が特徴的なゲノム構造を持つ遺伝子の発現制御に必須であることが明らかとなった。

H3 and K4 are essential for the maintenance of undifferentiated ES leukemia cells, and there is a high correlation between gene expression and gene modification. In recent years, applicants have reported that H3K4-mediated enzyme SETD1A is involved in the regulation of Cyclin K binding and enzyme activity in an independent mechanism related to acute leukemia (AML) cell proliferation (Hoshii T et al. 2018, Cell). The direct down-stream target factors are determined by the following: degTAG analysis, SETD1A rapid decomposition, and functional evaluation (cell proliferation evaluation, RNA expression analysis, and gene modification analysis). As a result, SETD1A is required for the development of Head-to-Head (H2H) gene groups in both directions, and DNA repair and metabolism are simultaneously activated. Various modifications (H3K4me3, H3K27Ac, H3K79me2) were found to be abnormal. RNA polymerase II was accumulated at the target site of SETD1A. The result is that SETD1A is short of damage, and the extension is direct. The accumulation of RNA polymerase II was highly observed at the C-terminal end of CTD and Ser(Ser5) in CTD, and decreased at the C-terminal end of CTD and Ser(Ser2) in CTD. The characteristics of this accumulation are shown in the rest state of writing, SETD1A, and the rest state of writing must be released (Hoshii T et al. 2022, Cell Reports). SETD1A is the key to the development of the new technology.

项目成果

SETD1A regulates transcriptional pause release of heme biosynthesis genes in acute myeloid leukemia

SETD1A 调节急性髓系白血病血红素生物合成基因的转录暂停释放

• 发表时间: 2022
• 作者: Hoshii Takayuki;Perlee Sarah;Kikuchi Sota;Rahmutulla Bahityar;Fukuyo Masaki;Masuda Takeshi;Ohtsuki Sumio;Soga Tomoyoshi;Nabet Behnam;Kaneda Atsushi;星居孝之
• 通讯作者: 星居孝之

Functional specificity and redundancy of H3K4 HMTs in leukemia

H3K4 HMT 在白血病中的功能特异性和冗余性

• 发表时间: 2022
• 作者: Hoshii Takayuki;Perlee Sarah;Kikuchi Sota;Rahmutulla Bahityar;Fukuyo Masaki;Masuda Takeshi;Ohtsuki Sumio;Soga Tomoyoshi;Nabet Behnam;Kaneda Atsushi;星居孝之;星居孝之;星居孝之
• 通讯作者: 星居孝之

Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Fred Hutchinson Cancer Center(米国)

纪念斯隆凯特琳癌症中心/弗雷德哈钦森癌症中心（美国）