Comprehensive identification and functional analysis of anti-leukemogenic domains in enhancer regulatory molecules

增强子调控分子抗白血病结构域的综合鉴定和功能分析

• 批准号: 22K19538
• 负责人: 星居 孝之
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19538/
• 关键词: エンハンサー; 白血病; 腫瘍抑制; エピジェネティクス

ヒストンH3のK4メチル化は細胞の未分化性維持や活発な増殖に重要であり、がんでは修飾酵素であるMLLファミリー分子に変異が認められる。MLL1転座は急性骨髄性白血病の予後不良因子であり、7番染色体片アレル欠損白血病ではMLL3の欠損も報告されている。MLL3はエンハンサー領域に豊富なH3K4のモノメチル化（H3K4me1）の修飾酵素であり、MLL3欠損下ではエンハンサー機能異常の誘導が示唆されるが、その分子機構は明らかではない。本研究では公共データベース解析から、MLL1変異を持つ細胞株でMLL3が腫瘍抑制効果を持つ可能性に着目した。CRISPRを用いた機能性ドメインスクリーニング法によりMLL1変異細胞株でMLL3の機能解析を実施した結果より、弱い効果ではあるが腫瘍抑制作用を持つことが確認された。他のH3K4メチル化酵素はいずれも増殖に必須もしくは機能性を示さないことや、MLL3の抑制だけでは効果が微弱なため、MLL3は他の要因と共役して腫瘍抑制に関与しているものと推察された。またCRISPRを用いたスクリーニング対象を拡張することにより、機能的に腫瘍抑制効果を示すヒストンH3K4メチル化関連分子として、脱メチル化酵素KDM5Cの役割が明らかとなった。これまでKDM5Bの白血病における腫瘍抑制効果が予てより報告されており、KDM5Cについてはその機能は不明であったが、近年他の白血病モデルでも腫瘍抑制効果が報告された。H3K4メチル化の異常も観察されているが、未だ詳細やMLL3との関連性は不明である。KDM5CではH3K4me1の異常を伴うことも報告されており、エンハンサーの機能異常の可能性も含め、MLL3と共にさらなる研究が必要であることが示唆された。

K3 and K4 are important for cell differentiation maintenance and proliferation, and MLL is a molecular modifier. MLL1 locus is a negative factor for acute osteoblastic leukemia. Chromosome 7 is defective. Leukemia MLL3 is defective. MLL3 is a modified enzyme in the domain of H3K4, and MLL3 is a molecular mechanism in the domain of H3K4. In this study, we focused on the possibility of tumor inhibition in MLL3 cell lines by analyzing the differences between MLL1 and MLL3. CRISPR has been used in the functional analysis of MLL1 and MLL3 cell lines. H3K4 is a potent enzyme for the inhibition of cell proliferation, and MLL3 is a potent enzyme for the inhibition of cell proliferation. CRISPR is used to express the function of tumor suppressor gene H3K4 and related molecules KDM5C. KDM5B has been reported as a leukemia suppressor, KDM5C has been reported as a leukemia suppressor, and KDM5C has been reported as a leukemia suppressor in recent years. H3K4 KDM5C, H3, K4, me1, abnormal, abnormal.

项目成果

Functional specificity and redundancy of H3K4 HMTs in leukemia

H3K4 HMT 在白血病中的功能特异性和冗余性

• 发表时间: 2022
• 作者: Hoshii Takayuki;Perlee Sarah;Kikuchi Sota;Rahmutulla Bahityar;Fukuyo Masaki;Masuda Takeshi;Ohtsuki Sumio;Soga Tomoyoshi;Nabet Behnam;Kaneda Atsushi;星居孝之;星居孝之;星居孝之
• 通讯作者: 星居孝之

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