Analysis of organelle functions for the homeostasis of hematopoietic stem cells and platelet production

一生涯にわたる恒常的な血球産生には造血幹細胞(hematopoietic stem cell: HSC)の維持・増殖・分化が不可欠である。サイトカインであるThrombopoietin(Thpo)はHSCを直接刺激し血小板産生とHSC維持を促す。Thpoシグナルは成人期HSCの自己複製能と細胞周期静止期保持に必須のシグナルであり、mitochondriaをはじめHSCの代謝調整に深く関連する。HSCは低酸素状態の骨髄微細環境内で、エネルギー代謝活性の低いmitochondriaを多く保有する。しかし、活性の低いmitochondriaの存在意義、HSC維持や分化に与える影響、及び他の細胞内小器官(オルガネラ)との関連性は解明されていない。本研究は、Thpoシグナルによるオルガネラ代謝変動がHSCの維持と血小板分化運命に与える影響を解明することを目的とした。具体的な計画とし(1) Thpoシグナルによるmitochondria鉄動態とHSC維持・分化機構、(2) 単一HSC解析によるThpo応答性とオルガネラ状態で規定されるheterogeneity、(3) Thpoを介したオルガネラ調整によるHSC血小板系統分化機構を行っている。本年度は(1) Thpoシグナルによるmitochondria鉄動態とHSC維持・分化機構を解析し、Thpoシグナル欠損では造血幹細胞のMitochondria鉄が増幅し、造血幹細胞機能及びオルガネラ恒常性に障害を与えることを解析した。現在、論文投稿中である。

一生涯にわたる恒常的な血球産生には造血幹細胞(hematopoietic stem cell: HSC)の維持・増殖・分化が不可欠である。サイトカインであるThrombopoietin(Thpo)はHSCを直接刺激し血小板産生とHSC維持を促す。Thpoシグナルは成人期HSCの自己複製能と細胞周期静止期保持に必須のシグナルであり、mitochondriaをはじめHSCの代謝調整に深く関連する。HSCは低酸素状態の骨髄微細環境内で、エネルギー代謝活性の低いmitochondriaを多く保有する。しかし、活性の低いmitochondriaの存在意義、HSC維持や分化に与える影響、及び他の細胞内小器官(オルガネラ)との関連性は解明されていない。本研究は、Thpoシグナルによるオルガネラ代謝変動がHSCの維持と血小板分化運命に与える影響を解明することを目的とした。具体的な計画とし(1) Thpoシグナルによるmitochondria鉄動態とHSC維持・分化機構、(2) 単一HSC解析によるThpo応答性とオルガネラ状態で規定されるheterogeneity、(3) Thpoを介したオルガネラ調整によるHSC血小板系統分化機構を行っている。本年度は(1) Thpoシグナルによるmitochondria鉄動態とHSC維持・分化機構を解析し、Thpoシグナル欠損では造血幹細胞のMitochondria鉄が増幅し、造血幹細胞機能及びオルガネラ恒常性に障害を与えることを解析した。現在、論文投稿中である。