Development of novel HIV-1 capsid (CA) inhibitors, and determination regarding novel mechanism of CA uncoating

本研究では、HIV-1の粒子骨格を形成する必須の構造蛋白であるキャプシド（CA）に結合し、CAの異常な自己崩壊（自壊）を誘導する事でHIV-1の増殖を抑制する、新規機序の抗HIV-1薬の開発を目指す。更にCA阻害剤開発で得られた知見を基に、HIV-1が細胞へ感染後に起こるCA殻の脱殻に関して検討を行う。研究代表者はCA特定領域にアミノ酸挿入変異を有するHIV-1変異株において顕著なCA自壊が起こる事を見出し、この異常なCAの自壊はCAのC末端側を発端とする事等を解明し（Amano, Sci Rep, 2019）、CA自壊誘導化合物の発見へと繋げてきた。このCA自壊は野生型CAでも軽度認められ、HIV-1生活環において意義を有すると考えられる。本研究ではCA自壊の責任領域やその機序、HIVの脱殻や複製に対しCA自壊が及ぼす影響について評価する事で、脱殻時のCAの動態に関し新規コンセンサスの確立に貢献し得る可能性がある。研究代表者は新規同定したCA自壊誘導化合物が、感染細胞内で合成されたCAのみならず、成熟HIV-1粒子内に侵入しHIV-1遺伝子を包む殻を形成した CA にも直接作用する事、すなわちHIV-1生活環での異なった段階においてその抗HIV-1作用を発揮する事をこれまで明らかにしてきたが、当該研究期間において、CA自壊誘導化合物の合成展開及び薬効評価を進めた結果、HIV-1 CAの顕著な自壊誘導による抗HIV-1阻害活性を発揮するとともに、良好な抗SARS-CoV-2活性及び抗HBV（B型肝炎ウイルス）活性を発揮する、複数の新規化合物群を開発・同定・報告し（Boateng, Amano, Sugiura, ACS omega, 2022）、同化合物群に関して特許を出願した。

本研究では、HIV-1の粒子骨格を形成する必須の構造蛋白であるキャプシド（CA）に結合し、CAの異常な自己崩壊（自壊）を誘導する事でHIV-1の増殖を抑制する、新規機序の抗HIV-1薬の開発を目指す。更にCA阻害剤開発で得られた知見を基に、HIV-1が細胞へ感染後に起こるCA殻の脱殻に関して検討を行う。研究代表者はCA特定領域にアミノ酸挿入変異を有するHIV-1変異株において顕著なCA自壊が起こる事を見出し、この異常なCAの自壊はCAのC末端側を発端とする事等を解明し（Amano, Sci Rep, 2019）、CA自壊誘導化合物の発見へと繋げてきた。このCA自壊は野生型CAでも軽度認められ、HIV-1生活環において意義を有すると考えられる。本研究ではCA自壊の責任領域やその機序、HIVの脱殻や複製に対しCA自壊が及ぼす影響について評価する事で、脱殻時のCAの動態に関し新規コンセンサスの確立に貢献し得る可能性がある。研究代表者は新規同定したCA自壊誘導化合物が、感染細胞内で合成されたCAのみならず、成熟HIV-1粒子内に侵入しHIV-1遺伝子を包む殻を形成した CA にも直接作用する事、すなわちHIV-1生活環での異なった段階においてその抗HIV-1作用を発揮する事をこれまで明らかにしてきたが、当該研究期間において、CA自壊誘導化合物の合成展開及び薬効評価を進めた結果、HIV-1 CAの顕著な自壊誘導による抗HIV-1阻害活性を発揮するとともに、良好な抗SARS-CoV-2活性及び抗HBV（B型肝炎ウイルス）活性を発揮する、複数の新規化合物群を開発・同定・報告し（Boateng, Amano, Sugiura, ACS omega, 2022）、同化合物群に関して特許を出願した。