Development of novel HIV-1 capsid (CA) inhibitors, and determination regarding novel mechanism of CA uncoating

新型HIV-1衣壳(CA)抑制剂的开发及CA脱衣新机制的确定

• 批准号: 22H03120
• 负责人: 天野 将之
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03120/
• 关键词: HIV-1; キャプシド蛋白; 蛋白自己崩壊; 創薬; 脱殻; 蛋白自壊; 薬剤開発

本研究では、HIV-1の粒子骨格を形成する必須の構造蛋白であるキャプシド（CA）に結合し、CAの異常な自己崩壊（自壊）を誘導する事でHIV-1の増殖を抑制する、新規機序の抗HIV-1薬の開発を目指す。更にCA阻害剤開発で得られた知見を基に、HIV-1が細胞へ感染後に起こるCA殻の脱殻に関して検討を行う。研究代表者はCA特定領域にアミノ酸挿入変異を有するHIV-1変異株において顕著なCA自壊が起こる事を見出し、この異常なCAの自壊はCAのC末端側を発端とする事等を解明し（Amano, Sci Rep, 2019）、CA自壊誘導化合物の発見へと繋げてきた。このCA自壊は野生型CAでも軽度認められ、HIV-1生活環において意義を有すると考えられる。本研究ではCA自壊の責任領域やその機序、HIVの脱殻や複製に対しCA自壊が及ぼす影響について評価する事で、脱殻時のCAの動態に関し新規コンセンサスの確立に貢献し得る可能性がある。研究代表者は新規同定したCA自壊誘導化合物が、感染細胞内で合成されたCAのみならず、成熟HIV-1粒子内に侵入しHIV-1遺伝子を包む殻を形成した CA にも直接作用する事、すなわちHIV-1生活環での異なった段階においてその抗HIV-1作用を発揮する事をこれまで明らかにしてきたが、当該研究期間において、CA自壊誘導化合物の合成展開及び薬効評価を進めた結果、HIV-1 CAの顕著な自壊誘導による抗HIV-1阻害活性を発揮するとともに、良好な抗SARS-CoV-2活性及び抗HBV（B型肝炎ウイルス）活性を発揮する、複数の新規化合物群を開発・同定・報告し（Boateng, Amano, Sugiura, ACS omega, 2022）、同化合物群に関して特許を出願した。

This study で は bone を の particles formed, HIV - 1 す る must の structure protein で あ る キ ャ プ シ ド (CA) に し, CA の abnormal な their collapse 壊 (from 壊) induced す を る matter で を inhibiting HIV - 1 の raised colonization す る, new rules machine sequence の HIV - 1 薬 の open 発 を refers す. More に CA resistance against tonic open 発 で have ら れ た knowledge を に, after へ が cells infected with HIV - 1 に こ る の CA shell hulling に masato し て う beg を 検 line. Research representatives は CA domain specific に ア ミ ノ acid scions into - different を have す る - different strains of HIV - 1 に お い て 顕 the な CA since 壊 が up こ る matter を see し, こ の abnormal な CA の since 壊 は CA の C terminal side を 発 end と す る things such as を interpret し (Amano, Sci Rep, (2019), CA self-壊 induced compound 壊 appears へと繋げて た た. こ の CA since 壊 は wild type CA で も 軽 degree to recognize め ら れ, HIV - 1 life ring に お い て を meaning has す る と exam え ら れ る. This study で は CA since 壊 の responsibility areas や そ の shelling machine sequence, HIV の や copy に し CA since the seaborne 壊 が and ぼ す influence に つ い て review 価 す で る, hulling の when CA の dynamic に masato し new rules コ ン セ ン サ ス の establish に contribution し risk る が あ る. Research representatives は new rules might be し た CA since 壊 で が, infection cell induced compounds synthesis さ れ た CA の み な ら ず, mature HIV - 1 particle に intrusion し traces of HIV - 1 伝 son を package む shell を forming し た CA に も direct action す る, す な わ ち HIV - 1 life ring で の different な っ た Duan Jie に お い て そ の HIV - 1 role を 発 swing す る matter を こ れ ま で Ming ら か に し て き た が, when during the study に お い て, CA from の 壊 induced compounds synthesis and び 薬 unseen review 価 を into め た results, HIV - 1 CA の 顕 the な since 壊 induced に よ る resistance against active HIV - 1 を 発 swing す る と と も に, good な resistance against SARS - CoV - 2 activity and び HBV (hepatitis B ウ イ ル ス) active を 発 swing す る, plural の group of new rules on compounds し を 発, with fixed, open report (Boateng, Amano, Sugiura, ACS omega, 2022), the same compound group に related to て special license を wishes た.

项目成果

Evaluation of darunavir-derived HIV-1 protease inhibitors incorporating P2′ amide-derivatives: Synthesis, biological evaluation and structural studies

包含 P2 酰胺衍生物的地芦那韦衍生 HIV-1 蛋白酶抑制剂的评价：合成、生物学评价和结构研究

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2023.129168
• 发表时间: 2023
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 作者: Ghosh Arun K.;Shahabi Dana;Kipfmiller Maya;Ghosh Ajay K.;Johnson Megan;Wang Yuan-Fang;Agniswamy Johnson;Amano Masayuki;Weber Irene T.;Mitsuya Hiroaki
• 通讯作者: Mitsuya Hiroaki

抗ウイルス剤

抗病毒剂

• 发表时间: 2020

アルドール縮合や還元反応による抗ウイルス活性有機セレン化合物の合成

羟醛缩合还原反应合成抗病毒活性有机硒化合物

• 发表时间: 2023
• 作者: ボアテング アレックス;天野 将之;杉浦 正晴
• 通讯作者: 杉浦 正晴

Synthesis of Selenoesters by Aldol Condensation and/or Conjugate Reduction and Their Antiviral Activities

羟醛缩合和/或共轭还原法合成硒酯及其抗病毒活性

• 发表时间: 2022
• 作者: Boateng Alex;天野 将之;杉浦 正晴
• 通讯作者: 杉浦 正晴