グルカゴン応答性メチル化酵素を介した肝糖新生・肝がん促進メカニズムの解明

阐明胰高血糖素反应性甲基转移酶介导的肝糖异生和肝癌促进机制

• 批准号: 22H03131
• 负责人: 松本 道宏
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03131/
• 关键词: メチル化酵素; グルカゴン; 肝糖新生; 肝細胞癌; 遺伝子転写; ２型糖尿病; 癌抑制分子

先行研究において、グルカゴンにより遺伝子発現が誘導されるメチル化酵素SETXの肝臓特異的欠損により、肝糖新生系酵素遺伝子の発現抑制を介して糖尿病モデルマウスの高血糖が改善すること、同時に肝がんも抑制されることが明らかになった。前者はアセチル化酵素GCN5の機能抑制を、後者は癌抑制遺伝子産物p53の活性化を介することも示唆された。本研究では、SETXが慢性的なグルカゴンシグナルの亢進により活性化され、肝糖新生を活性化すると共に、肝がん形成も促進する可能性を検証し、そうであれば分子メカニズムを明らかにすることを目指している。またSETXの欠損による肝がんの治療の可能性も検証する。本年度は、肝臓におけるSETXタンパクの発現調節機構の解析に供する3×FLA-SETXヘテロノックイン(KI)マウスを樹立した。SETXの強発現が、活性依存的にグルカゴン応答性の糖新生系酵素遺伝子の発現を増加させ、糖新生の促進を介して血糖値を上昇させることを見いだした。またAAVベクターを用いてSETXを肝臓に強発現させ、がん発症への影響の検討にも着手した。SETXの機能調節におけるPKAによるリン酸化の意義を検証するため、その非リン酸化型/恒常的リン酸化型変異体を発現するKIマウスを樹立した。相互作用・翻訳後修飾解析などからGCN5がSETXによりモノメチル化される基質であることをメチル化部位と共に明らかにした。またメチルの意義を検討するため、非メチル化変異体GCN5KRを発現する各種ベクターならびにKIマウスの作製に着手した。SETXによるp53のメチル化が肝がんに与える影響を明らかにするために、非メチル化型ｐ53(p53KR) KIマウスを作製し、その検証に着手した。また肝がんに対するSETX抑制の治療効果の検証のため、薬剤誘導性肝臓特異的SETX欠損マウスの作製にも着手した。

The study was conducted to investigate the effects of inhibition of liver glycogen production on the induction of liver specific enzyme SETX and the improvement of hyperglycemia in diabetes mellitus. The former is a functional inhibitor of the enzyme GCN5, while the latter is a mediator of the activation of the cancer suppressor gene product p53. This study demonstrates the possibility that SETX may promote the activation of liver glycogenesis and liver formation in a chronic manner. The possibility of treatment for SETX deficiency is examined. This year, the SETX system was established for the analysis of the SETX system and its regulatory mechanisms. SETX's strong production, activity-dependent production, and glucose metabolism are increasing. AAV is used to detect SETX and to investigate the effects of AAV infection. The function of SETX is regulated by PKA, and the non-acidified/constant acidified variant is established. Interaction, post-modification analysis, GCN5, SETX, SETX The meaning of the game is discussed, and the game is not developed. SETX p53 and its effects on the liver and kidney function are discussed in detail. To investigate the therapeutic effects of SETX on liver cancer, and to investigate the therapeutic effects of SETX on liver cancer.

项目成果

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはGCN5を介して肝糖新生を制御する

胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 通过 GCN5 控制肝糖异生

• 发表时间: 2022
• 作者: 松本道宏;松川隼也;長沼孝雄;満島勝
• 通讯作者: 満島勝

グルカゴン誘導性長鎖ノンコーディングRNAの血糖調節における役割の解明

阐明胰高血糖素诱导的长非编码RNA在血糖调节中的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 長沼孝雄;松川隼也;満島勝;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXのアセチル化酵素GCN5を介した肝糖新生制御機構

通过胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 的乙酰转移酶 GCN5 调节肝糖异生

• 发表时间: 2022
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはアセチル化酵素GCN5を介して肝糖新生を制御する

胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 通过乙酰转移酶 GCN5 控制肝糖异生

• 发表时间: 2022
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;酒井真志人;春日雅人;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏

グルカゴン応答性メチル化酵素SETXはGCN5のメチル化を介して肝糖新生を制御する

胰高血糖素反应性甲基转移酶 SETX 通过 GCN5 甲基化控制肝糖异生

• 发表时间: 2023
• 作者: 松川隼也;長沼孝雄;満島勝;松本道宏
• 通讯作者: 松本道宏