Role of neutrophil extracellular traps on pathophysiology of diabetes-associated cancer

中性粒细胞胞外陷阱在糖尿病相关癌症病理生理学中的作用

• 批准号: 22H03152
• 负责人: 佐田 尚宏
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03152/
• 关键词: 糖尿病; 好中球細胞外トラップ; 大腸癌; 膵癌; 転移

（１）糖尿病モデルマウスの大腸がんの発生に与える影響：NETsを起こしやすい糖尿病モデルマウスC57BL/KsJ-db/db (db/db)にアゾキシメタンとデキストランを投与すると、大腸粘膜に前がん病変であるaberrant crypt foci（ACF）が増加することが解った。しかし、このマウスは、同じC57BL系ではあるが、マイナー抗原の違いがあり、H-2b系の癌細胞を拒絶すること、またMin/+mouseとの交配が不能であることなどが判明したため、糖尿病を呈するob/ob肥満マウスに高脂肪食を与える実験系を用いて、癌の進展に及ぼすNETsの影響を検討することにした。これまでに、ob/obマウスは、wild typeと比べてNETsの産生が多く、胃癌細胞YTN16の発育が早いことが確認できた。（２）好中球のNETs産生に及ぼすメトホルミンの影響：健常人末梢血、db/dbマウスの骨髄から分離した好中球にLPSを添加しNETsを産生させる系にて、10uM以上の濃度でメトホルミンを添加するとNETs産生が有意に抑制された。（３）ヒト大腸癌におけるメトホルミンの影響：外科的切除を施行した267例の糖尿病合併大腸癌症例のうちメトホルミン服用53例と傾向スコアマッチング法を用いて抽出した非服用群53例の大腸癌病変の組織切片を作成、多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量したところ、CD66b(+) cit-H3(+)で検出されるNETsの密度は、メトホルミン服用群で有意に低く、CD3(+) CD8(+) T細胞の密度と逆相関していた。一方、メトホルミン内服群はCD68(+)マクロファージの密度も有意に高かったが、CD163(+) M2型TAMは低い傾向を示しCD163(+)/CD68(+)比は有意に低下していた。

(1) The development and impact of diabetes mellitus in the large intestine: NETs start to rise and fall in diabetes mellitus C57BL/KsJ-db/db (db/db), the large intestine mucosa before the disease, aberrant crypt foci (ga) increase in ACF. C57BL line was found to be resistant to high fat diet, cancer progression, and the effects of NETs. The development of gastric cancer cells YTN16 was confirmed early. (2) Effects of LPS on NETs production and response: LPS was added to healthy human peripheral blood, db/db and bone marrow to inhibit NETs production at concentrations above 10uM. (3) Colorectal Cancer: Surgical resection was performed in 267 cases of diabetes mellitus complicated with colorectal cancer, and 53 cases of diabetes mellitus complicated with colorectal cancer were taken. The histological sections of 53 cases of colorectal cancer were prepared. Multicolor immunostaining was performed. The presence of NETs was quantified. CD66b (+) cit-H3(+) was detected. The density of CD3 (+) CD8 (+) T cells was negatively correlated with the concentration of CD3 (+) CD8 (+) T cells. CD68 (+)/CD68 (+) ratio is lower than CD163 (+)/CD68 (+) ratio. CD163 (+)/CD68 (+) ratio is lower than CD163 (+)/CD68 (+) ratio.

项目成果

糖尿病合併大腸癌のがん微小環境における好中球細胞外トラップ（NETｓ）の意義

中性粒细胞胞外陷阱（NET）在糖尿病相关结直肠癌癌症微环境中的意义

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;松宮 美沙希;高橋 礼,風當 ゆりえ,金子 勇貴,田村 昂平,髙橋 和也,木村 有希,宮戸 秀世,大澤 英之,佐田 尚宏,北山 丈二,
• 通讯作者: 高橋 礼,風當 ゆりえ,金子 勇貴,田村 昂平,髙橋 和也,木村 有希,宮戸 秀世,大澤 英之,佐田 尚宏,北山 丈二,

糖尿病治療薬メトホルミンの腫瘍内好中球細胞外トラップ（NET）に対する影響

抗糖尿病药物二甲双胍对瘤内中性粒细胞胞外陷阱（NET）的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;大澤 英之;田村 昂平;金子 勇貴;風當 ゆりえ;髙橋 和也;木村 有希;東條 峰之;宮戸 秀世;佐田 尚宏,北山 丈二
• 通讯作者: 佐田 尚宏,北山 丈二

糖尿病治療薬が与える治癒切除を受けた糖尿病合併大腸癌症例の予後解析

合并糖尿病的结直肠癌接受降糖药物根治性切除的预后分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 齋藤 晶;大澤 英之;田村 昂平;金子 勇貴;風當 ゆりえ;高橋 和也;木村 有希;東條 峰之;宮戸 秀世;佐田 尚宏,北山 丈二
• 通讯作者: 佐田 尚宏,北山 丈二