Role of neutrophil extracellular traps on pathophysiology of diabetes-associated cancer

（１）糖尿病モデルマウスの大腸がんの発生に与える影響：NETsを起こしやすい糖尿病モデルマウスC57BL/KsJ-db/db (db/db)にアゾキシメタンとデキストランを投与すると、大腸粘膜に前がん病変であるaberrant crypt foci（ACF）が増加することが解った。しかし、このマウスは、同じC57BL系ではあるが、マイナー抗原の違いがあり、H-2b系の癌細胞を拒絶すること、またMin/+mouseとの交配が不能であることなどが判明したため、糖尿病を呈するob/ob肥満マウスに高脂肪食を与える実験系を用いて、癌の進展に及ぼすNETsの影響を検討することにした。これまでに、ob/obマウスは、wild typeと比べてNETsの産生が多く、胃癌細胞YTN16の発育が早いことが確認できた。（２）好中球のNETs産生に及ぼすメトホルミンの影響：健常人末梢血、db/dbマウスの骨髄から分離した好中球にLPSを添加しNETsを産生させる系にて、10uM以上の濃度でメトホルミンを添加するとNETs産生が有意に抑制された。（３）ヒト大腸癌におけるメトホルミンの影響：外科的切除を施行した267例の糖尿病合併大腸癌症例のうちメトホルミン服用53例と傾向スコアマッチング法を用いて抽出した非服用群53例の大腸癌病変の組織切片を作成、多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量したところ、CD66b(+) cit-H3(+)で検出されるNETsの密度は、メトホルミン服用群で有意に低く、CD3(+) CD8(+) T細胞の密度と逆相関していた。一方、メトホルミン内服群はCD68(+)マクロファージの密度も有意に高かったが、CD163(+) M2型TAMは低い傾向を示しCD163(+)/CD68(+)比は有意に低下していた。

（１）糖尿病モデルマウスの大腸がんの発生に与える影響：NETsを起こしやすい糖尿病モデルマウスC57BL/KsJ-db/db (db/db)にアゾキシメタンとデキストランを投与すると、大腸粘膜に前がん病変であるaberrant crypt foci（ACF）が増加することが解った。しかし、このマウスは、同じC57BL系ではあるが、マイナー抗原の違いがあり、H-2b系の癌細胞を拒絶すること、またMin/+mouseとの交配が不能であることなどが判明したため、糖尿病を呈するob/ob肥満マウスに高脂肪食を与える実験系を用いて、癌の進展に及ぼすNETsの影響を検討することにした。これまでに、ob/obマウスは、wild typeと比べてNETsの産生が多く、胃癌細胞YTN16の発育が早いことが確認できた。（２）好中球のNETs産生に及ぼすメトホルミンの影響：健常人末梢血、db/dbマウスの骨髄から分離した好中球にLPSを添加しNETsを産生させる系にて、10uM以上の濃度でメトホルミンを添加するとNETs産生が有意に抑制された。（３）ヒト大腸癌におけるメトホルミンの影響：外科的切除を施行した267例の糖尿病合併大腸癌症例のうちメトホルミン服用53例と傾向スコアマッチング法を用いて抽出した非服用群53例の大腸癌病変の組織切片を作成、多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量したところ、CD66b(+) cit-H3(+)で検出されるNETsの密度は、メトホルミン服用群で有意に低く、CD3(+) CD8(+) T細胞の密度と逆相関していた。一方、メトホルミン内服群はCD68(+)マクロファージの密度も有意に高かったが、CD163(+) M2型TAMは低い傾向を示しCD163(+)/CD68(+)比は有意に低下していた。