Investigation of development mechanism and preemptive medicine for IDH-mutant glioma based on genomic analysis of normal brain tissues

基于正常脑组织基因组分析的IDH突变型胶质瘤发生机制及抢先治疗研究

• 批准号: 22H03186
• 负责人: 荒川 芳輝
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03186/
• 关键词: グリオーマ; 正常脳; IDH変異型クローン; 先制医療; 3次元的網羅的ゲノム解析

グリオーマは、腫瘍内多様性のために、単一の細胞内シグナルを標的とする薬剤では治癒困難である。そこで、グリオーマ発生前の早期診断、早期予防治療の開発が必要である。IDH変異型グリオーマでは、IDHがドライバー遺伝子である。正常脳組織、特に若年の正常脳組織においてIDH変異を有するクローンの存在や発生部位、IDH変異を有するクローンが乏突起膠腫、星細胞腫へと異なったクローン拡大に至る分子基盤は明らかとなっていない。そこで、本研究では、正常脳組織のゲノム解析によるIDH変異型グリオーマ発生の分子基盤を解明し、先制医療を開発することを目的とした。デジタルPCRでIDH変異を同定した新潟大学脳研究所所蔵の正常脳組織を用いてIDH変異の免疫染色解析を行い、IDH変異クローンの局在の同定を試みた。しかし、明らかなIDH変異クローンの集積する部位は確認できなかった。そこで、新たに微少検体から少数クローンの存在を同定するディープシークエンス法の開発を行った。今後、ディープシークエンス法による少数の遺伝子変異クローンの同定を進める。IDH変異型グリオーマとその周囲正常脳組織を用いて単一細胞RNA/DNA同時解析を行ったが、IDH変異型グリオーマ周囲の正常脳に存在するIDH変異クローンは、腫瘍と同様の変異を有することから、同じ腫瘍クローンの浸潤であることが確定した。iPS細胞で作成した大脳オルガノイドの樹立のためにhuman induced pluripotent stem（iPS）細胞にIDH1変異を導入するためのベクターを開発した。

由于肿瘤内多样性，胶质瘤很难用靶向单个细胞内信号的药物治愈。因此，需要在神经胶质瘤发育之前的早期诊断和早期预防治疗。在IDH突变神经胶质瘤中，IDH是驱动基因。在正常脑组织中携带IDH突变的克隆的存在和发育部位，尤其是在年轻的正常脑组织中，以及携带IDH突变的克隆的分子基础，导致不同的克隆膨胀到少突endrogliomas和Astrocytomas中，尚不清楚。因此，这项研究旨在通过对正常脑组织的基因组分析并开发先发制体医学来阐明IDH突变神经胶质瘤发育的分子基础。使用Niigata大学脑研究所拥有的正常脑组织对IDH突变进行了免疫染色分析，该研究所已通过数字PCR识别，并试图鉴定IDH突变克隆的定位。但是，我们无法确认明显的IDH突变克隆积累的地点。因此，我们开发了一种新的深层测序方法，以识别微生物中的次要克隆的存在。将来，我们将使用深层测序来鉴定少数遗传突变的克隆。使用IDH突变胶质瘤和周围正常的脑组织进行同时进行单细胞RNA/DNA分析，并且由于存在于围绕IDH突变胶质瘤的正常脑中的IDH突变克隆与肿瘤的突变相似，因此可以证实它们被同一肿瘤克隆侵入性。开发了一个向量将IDH1突变引入人类诱导的多能茎（IPS）细胞，以建立用IPS细胞产生的大脑器官。

项目成果

高齢者の high-grade gliomaに対する治療戦略

老年人高级别胶质瘤的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Arakawa Y;Yamamoto-Hattori E;Mineharu Y;Mikami M;Matsui Y;Sugiyama H; Miyamoto S;Kamikubo Y.;荒川芳輝
• 通讯作者: 荒川芳輝

A novel <i>SREBF1::NACC1</i> gene fusion in an unclassifiable intracranial tumour

无法分类的颅内肿瘤中的新型 <i>SREBF1::NACC1</i> 基因融合

• DOI: 10.1111/nan.12843
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neuropathology and Applied Neurobiology
• 影响因子: 5
• 作者: Takeuchi Yasuhide;Mineharu Yohei;Arakawa Yoshiki;Hara Masayuki;Oichi Yuki;Kamata Takahiko;Fukuyama Keita;Yamamoto Yoshihiro;Yamanaka Toshiyuki;Kakiuchi Nobuyuki;Hiratomo Emi;Hirata Masahiro;Yokoo Hideaki;Hirose Takanori;Minamiguchi Sachiko;Ogawa Seishi;Mu
• 通讯作者: Mu

RUNX-targeted “Gene Switch technology” is a new strategy to treat glioblastoma.

RUNX靶向的“基因开关技术”是治疗胶质母细胞瘤的新策略。

• 发表时间: 2022
• 作者: Arakawa Y;Yamamoto-Hattori E;Mineharu Y;Mikami M;Matsui Y;Sugiyama H; Miyamoto S;Kamikubo Y.
• 通讯作者: Kamikubo Y.

Pyrrole-imidazole polyamideを用いたRUNX転写因子阻害によるグリオーマの治療薬剤開発

利用吡咯-咪唑聚酰胺开发抑制RUNX转录因子的神经胶质瘤治疗药物

• 发表时间: 2022
• 作者: Arakawa Y;Yamamoto-Hattori E;Mineharu Y;Mikami M;Matsui Y;Sugiyama H; Miyamoto S;Kamikubo Y.;荒川芳輝;荒川芳輝 山本悦子 増田達哉 峰晴陽平 宮本享 杉山弘 上久保靖彦
• 通讯作者: 荒川芳輝 山本悦子 増田達哉 峰晴陽平 宮本享 杉山弘 上久保靖彦

最新臨床試験から考える脳腫瘍の治療戦略

基于最新临床试验的脑肿瘤治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Utagawa Kurando;Shin Takaei;Yamada Hironori;Ochi Hiroki;Sunamura Satoko;Unno Aiko;Akazawa Chihiro;Ema Masatsugu;Takeda Shu;Okawa Atsushi;Sato Shingo;荒川芳輝
• 通讯作者: 荒川芳輝