Verification of microbial involvement in the pathogenesis of ocular complications of SJS/TEN, pathogenesis and prediction

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Stevens-Johnson症候群（SJS）及びその重症型である中毒性表皮壊死症（TEN）は、突然の高熱と発疹で発症、全身の皮膚および粘膜に発疹、びらんを生じて30％は死に至る重篤な疾患である。発症時に約70％で眼障害を合併し、たとえ救命しても高度の視力障害とドライアイが生涯に及ぶ後遺症となる。本研究では、SJS/TENによる失明の回避と予後向上を目的に、眼表面の炎症の病態解析、新規手法によるゲノムデータ解析を行い、自然免疫応答異常と病態の関連を明らかにする。本年度は、自然免疫に着目した眼表面の炎症病態の解析をおこなった。眼合併症型SJS/TENの疾患関連遺伝子であるTLR3シグナルは、眼表面炎症を誘導する。このTLR3に着目して、眼表面上皮細胞と樹状細胞の相互作用の解析をおこなった。具体的には、TLR3KOマウスの初代培養角膜上皮細胞を用いて、PolyI:C刺激に対する遺伝子発現を網羅的遺伝子解析を行ったところ、樹状細胞の誘導に関連する多数のサイトカイン/ケモカイン産生がdown-regulateされていた。このことは、眼表面上皮細胞が、TLR３を介して樹状細胞を含めた免疫担当細胞の制御に大きく貢献していることを示しているまた、本年度は、ゲノムデータの新規解析法による疾患発症リスクの解析を行った。近年、GWASで検出した膨大な数の遺伝子多型の情報を組み合わせることで、一つのリスク遺伝子多型よりも、より正確に発症しやすい人を検出できる新しい評価法（ポリジェニックリスクスコア）が開発された。本項目においては、これまでの全ゲノム関連解析で得た膨大な情報を研究協力者と共有してポリジェニックリスクスコア解析をおこなった。その結果、ポリジェニックリスクスコア解析においてCaseとcontrolのPRSの分布ははっきり分かれていた。Best parameter前後の数値においても、caseとcontrolのPRSの分布はは っきり分かれた。眼合併型SJS/TEN発症予測に役立つ可能性が示された。