飽食病態改善のための「嗅覚」刺激を介した飢餓対応型代謝の活用と脂質利用の拡大

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今から一世紀以上前に提唱された「パブロフの条件反射」の概念が示す通り、空腹時の食餌に関する知覚情報の受容は消化・吸収機能を摂食前に高めるが、嗅覚系と代謝系にも連係があるかは不明であった。そこで嗅覚系によるパブロフ型代謝適応機構の存在を実証するため、空腹マウスを食餌の匂いで刺激し、代謝変化とその機序を薬理学的、薬理遺伝学的、生化学的、および免疫細胞化学的手法により解析した。その結果、空腹時の食餌の匂い情報は脳内の嗅球や梨状皮質で処理され、食前では視床下部POMC神経-交感神経系を介して脂肪組織から循環血液中へ脂質を動員すること、食後では視床下部AgRP神経を介して交感神経系の抑制とそれに伴う消化管での脂質吸収や全身性の脂質利用を促進することを明らかにした。なお、脳の報酬効果に関わるドパミン神経系や動機付けに関わる視床下部オレキシン神経系は嗅覚刺激に伴う食後の脂質利用には寄与しないことが遺伝子欠損マウスを用いた解析で示された。また、高脂肪食負荷時に間歇的な絶食を行うと体重増加が軽減され、さらにその際に食餌の匂い刺激を行うと、インスリン抵抗性が改善して２型糖尿病の発症が防止できることを明らかにした。これらの結果から、嗅覚系によるパブロフ型条件反射として、空腹時では脂質の動員を介して飢餓への適応を促すことに加え、食後では脂質の利用を高めて飽食状態への適応を促し、過剰な脂肪摂取に伴う代謝異常の発症を防止する効果を有することが示された。以上より、嗅覚系は肥満や糖尿病などの生活習慣病に対する新たな創薬標的となり得ることを明らかにした。