喫煙および糖尿病による脳血管新生の修飾機構

吸烟和糖尿病对脑血管生成的改变机制

• 批准号: 14771274
• 负责人: 恒枝 宏史
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771274/
• 关键词: ニコチン受容体; 血管新生; 内皮細胞; 増殖; 大脳皮質; MAPキナーゼ; ニコチン; アセチルコリン; 骨格筋

脳血管は、虚血あるいは炎症などの影響を受けると、新たな血管を生み出す。本研究では、この血管新生機構におけるニコチン受容体の機能的役割の検討および修飾物質の探索を行った。1.前年度にタバコの主成分であるニコチンがブタ脳毛細血管内皮細胞の増殖を促進することを示したので、本年度はその作用メカニズムを検討した。ニコチン刺激およびアセチルコリン刺激(ムスカリン受容体拮抗薬存在下)を行うと、細胞内のmitogen-activated protein キナーゼ(MAPK)が活性化した。しかもMAPK阻害剤存在下ではニコチン受容体を介する内皮細胞の増殖促進作用が抑制されたので、ニコチン受容体シグナリングにMAPKが関与すると結論できた。2.ニコチン受容体を抑制する蒼朮成分β-eudesmolに着目し、in vitroおよびin vivoの血管新生モデルに対する影響を検討した。その結果、β-eudesmolが内皮細胞内のMAPK活性を抑制し、内皮細砲の増殖、DNA合成、遊走および管腔形成を顕著に抑制することを見出した。また、β-eudesmolがマウスのアジュバント誘発肉芽嚢における血管新生を強く抑制し、その効果が抗炎症薬のhydrocortisoneよりも10倍強いことを明らかにした。3.糖尿病態で増加する後期グリケーション最終産物(AGE)は内皮細胞の増殖に影響しなかった。4.アフリカツメガエル卵母細胞にニコチン受容体遺伝子を導入して受容体を発現させ、矢毒ガエルアルカロイドindolizidines 235B'の作用を電気生理学的に検討した。その結果、235B'がα4β2受容体を選択的に強く抑制することを見出した。このように、脳内のニコチン受容体が血管新生の調節に関わっていることを明らかにし、さらに血管新生療法に有用な新規薬物の候補物質を見出すことができた。

脳 blood vessels は, virtual あ る い は inflammation な ど の を by け る と, new た を raw み out す な blood vessels. In this study, で で and <s:1> explore the function of the におけるニコチ <s:1> receptor <e:1> of the vascular neovascularization mechanism 検 to investigate the および modification substances <e:1> and explore the を performance った. 1. Before the annual に タ バ コ の principal component で あ る ニ コ チ ン が ブ タ 脳 の raised blood capillary endothelial cells reside を promote す る こ と を shown し た の で, this year's は そ の role メ カ ニ ズ ム を beg し 検 た. ニ コ チ ン stimulus お よ び ア セ チ ル コ リ ン stimulus (ム ス カ リ ン by let body antagonism 薬) in the presence of line を う と の, cell mitogen - activated protein キ ナ ー ゼ (MAPK) が activeness し た. し か も MAPK resistance against one of the presence of で は ニ コ チ ン を interface by let body す る promotes endothelial cell の raised colonization が inhibit さ れ た の で, ニ コ チ ン by let body シ グ ナ リ ン グ に MAPK が masato and す る と conclusion で き た. 2. ニ コ チ ン を inhibition by let body す る rhizoma atractylodis composition beta - eudesmol に mesh し, the in vitro お よ び in vivo の angiogenesis モ デ ル に す seaborne る influence を beg し 検 た. そ の results, beta - eudesmol が endothelial cells の を inhibit し MAPK activity and endothelial fine cannon の rights colonization, DNA synthesis, wandering お よ び lumen formed を 顕 the に inhibit す る こ と を shows し た. ま た, beta - eudesmol が マ ウ ス の ア ジ ュ バ ン ト 発 lure granulation 嚢 に お け る angiogenesis を く inhibit し, そ の unseen fruit が anti-inflammatory 薬 の hydrocortisone よ り も 10 times stronger い こ と を Ming ら か に し た. 3. The effect of で increase in the later stage of する グリケ ショ ショ <s:1> final product (AGE) of <s:1> endothelial cell <s:1> proliferation に in the diabetic state on な な った った. 4. ア フ リ カ ツ メ ガ エ ル oocytes に ニ コ チ ン by let body heritage 伝 son を import し て by let body を 発 now さ せ, arrow poison ガ エ ル ア ル カ ロ イ ド indolizidines 235 b 'の role を electric 気 physiology に beg し 検 た. そ の results, 235 b 'が alpha 4 beta 2 by the capacity of body を sentaku に strong く inhibiting す る こ と を shows し た. こ の よ う に, 脳 の ニ コ チ ン が angiogenesis by let body の adjust に masato わ っ て い る こ と を Ming ら か に し, さ ら に angiogenesis therapy に な useful new rules 薬 content の alternate material を shows す こ と が で き た.

项目成果

Tsuneki, H., Salas, R., Dani, J.A.: "Mouse muscle denervation increases expression of an α7 nicotinic receptor with unusual pharmacology"J. Physiol. (Lond.). 547. 169-179 (2003)

Tsuneki, H., Salas, R., Dani, J.A.：“小鼠肌肉去神经可增加 α7 烟碱受体的表达，具有不寻常的药理学”J. 547. 169-179 (2003)。

恒枝宏史, 木村郁子: "ニコチン性アセチルコリン受容体の感受性調節機構および新規天然化合物による活性制御"日本薬理学雑誌. 122・補冊1. 18-21 (2003)

Hiroshi Tsuneeda、Ikuko Kimura：“烟碱乙酰胆碱受体敏感性调节机制和新型天然化合物的活性控制”日本药理学杂志 122，增刊 1. 18-21 (2003)。