心の健康増進をめざしたストレス感受性の生物学的基盤の解明

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本研究の目的は、ストレス感受性の個体差・多様性をうみだす生物学的基盤を多階層的アプローチにより解明することである。従前の疾患モデル動物を用いた基礎的研究において、症状の個体差や精神疾患の異種性は注目されてこなかった。この状況を打破し、従来の基礎研究では見過ごされていた個体差に着目し、精神症状の多様性をうみだすメカニズムとしてのエピゲノム制御を基軸とした階層横断的な視点から、ストレス病態の分子・神経基盤を明らかにする。具体的には、行動変容の個体差に基づくエピゲノム変容を抽出し、症状発現に関わる神経回路選択的な分子神経メカニズムを解明することで、神経回路選択的なエピゲノム修飾の操作による個体のストレス制御法を確立することを目的とする。2022年度は、心理・社会ストレス負荷マウスを行動指標によりサブタイプ分類し、内側前頭前野を起点とした２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を誘発することを確認した。具体的には、社会性敗北ストレス負荷マウスを社会性試験とスクロース嗜好性試験に供し、各行動指標においてレジリエンス群と感受性群に分類した。社交性低下のみ、アンヘドニアのみ、社交性低下とアンヘドニアの両方を示す個体に層別化した。これら層別化マウスにおける神経活動評価を行ったところ、２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を制御している可能性を見出した。そこで薬理遺伝学的手法を用いて介入操作を行い、神経回路と行動との因果性を確認した。さらに、分子レベルの解析として、４つのサブタイプ分類されたマウスの内側前頭前野におけるエピゲノム修飾（KDM5Cの基質となるヒストンH3K4メチル化修飾）の変容を確認した。