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うつモデルマウスにおけるエピジェネティックな遺伝子発現調節異常の検討

抑郁模型小鼠表观遗传基因表达异常的研究

基本信息

批准号：
22791126
负责人：
内田周作
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

気分障害の病態には神経可塑性異常が想定され、そこには遺伝的要因と環境要因が関与している。本研究は環境要因(エピジェネティクス)の主役の1つであるヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)に注目し、我々が独自に確立した遺伝的素因としてストレス脆弱性を有するモデルマウスを用い、HDACsを介した遺伝子発現制御機構の異常とうつ病態との関連を、分子生物学的・生化学的・行動学的手法によって解析した。以下、本年度の研究成果を記す。1.ストレスに適応できたマウスの脳内でGDNFの発現量は増加していた。一方、ストレスに適応できなかったマウス(うつ状態のマウス)では、GDNFの量は低下していた。2.ストレスに弱いマウスの脳内でHDAC2の発現量は増加していた。また、HDAC2はGDNFプロモーター領域に結合していたことから、HDAC2を介したエピジェネティックなGDNF遺伝子転写抑制が認められた。3.ウイルスベクターを用いてHDAC2の機能を阻害したマウスは、ストレスに適応でき、GDNF発現量も変化しなかった。4.HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果があることを確認した。5.活性化型HDAC2を過剰発現させたマウスは慢性ストレスに適応できずにうつ様行動が増加していた。6.ストレスに強いマウスでは、CREBがGDNFの発現量を促進していることが示唆された。以上の結果から、HDAC2を介したGDNF遺伝子の発現制御機構の異常とうつ様行動との関連が示唆された。さらに、HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果を認めたことから、新規抗うつ薬の創薬につながる可能性が期待される。

Pathological and neuroplastic abnormalities of the disease are thought to be related to environmental factors. In this study, we focused on the role of HDACs in the development of environmental factors. We independently identified the causes and vulnerabilities of HDACs, and analyzed the relationship between HDACs and the abnormal development of genetic control mechanisms. The research results of this year are recorded below. 1. The amount of GDNF generated in the system is increasing. The amount of GDNF is low. 2. HDAC2's presence in the media is increasing. HDAC2 is a GDNF domain that combines GDNF with HDAC2 and GDNF. 3. The function of HDAC2 is blocked by the function of HDAC2. The function of HDAC2 is blocked by the function of HDAC 2. 4. HDAC resistance agent (SAHA) resistance effect is confirmed. 5. Active HDAC2 has been discovered and its activity has been increased. 6. CREB promotes GDNF production. As a result, HDAC2 and the GDNF's discovery and control mechanism are abnormal and the relationship between them is indicated. In addition, HDAC SAHA is expected to have the possibility of creating new SAHA and HDAC SAHA.