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サイトカインストーム制圧を目指したマクロファージ標的化一酸化炭素ナノ供与体の創製

创建巨噬细胞靶向一氧化碳纳米供体来抑制细胞因子风暴

基本信息

批准号：
22H03959
负责人：
田口和明
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、一酸化炭素 (CO) のサイトカインストーム/多臓器不全に対するProof of concept (POC; 概念実証) を示すとともに、本症に対する創薬アプローチとしてヘモグロビンの固有特性を利用したM1マクロファージ指向性炎症環境応答型COナノ供与体の開発を試みる。2022年度は、CO のマクロファージ制御によるサイトカインストーム抑制効果を検証し、COのサイトカインストームに対するPOCの取得を行った。具体的には、健常マウスと内因性COの産生が少ないHO-1ノックアウトマウス (C57BL/6 Hmox+/- マウス) にリポポリサッカライド (LPS、60 mg/kg, i.p.) を投与して血中および肺胞洗浄液中のサイトカインプロファイルを評価した。その結果、LPS投与後のサイトカイン産生量は、健常マウスに比べHO-1ノックアウトマウスにおいて有意に増加したことにより、内因性COがサイトカイン産生を制御していると考えられた。そこで、LPS誘発サイトカインストームモデルC57BL/6 Hmox+/- マウスにCOを投与し、同様に血中および肺胞洗浄液中のサイトカインプロファイルを評価したところ、CO投与によりサイトカイン産生量は劇的に抑制された。また、マウスマクロファージ (RAW264.7細胞) を用いたin vitroの検討において、COはマクロファージ上に発現するタンパク質Xを介したTLR4の活性化を抑制することで、炎症性サイトカイン産生を抑制することが明らかとなった。以上の結果より、COは肺のマクロファージ活性を抑制することでサイトカインストームの発症と進展を抑制すると考えられ、COのサイトカインストームに対するPOCを得た。

In this study, we aim to demonstrate the Proof of concept (POC) of CO in response to the presence/absence of CO, and to explore the development of CO in response to the presence of CO in an inflammatory environment by utilizing the intrinsic properties of CO in response to POC. In 2022, the COs were controlled and the COs were controlled and the COs were controlled. Specific CO generation is caused by HO-1 (C57BL/6 Hmox+/-) and LPS (LPS, 60 mg/kg, i.p.). The blood and lung lavage fluid were evaluated. As a result, the amount of LPS produced after LPS injection is higher than HO-1, and the amount of LPS produced after LPS injection is higher than HO-1. The amount of LPS produced after LPS injection is higher than HO-1. C57BL/6 Hmox+/-CO was injected into the plasma and lung lavage fluid, and the production of LPS was significantly inhibited. RAW264.7 cells were used to inhibit the activation of TLR4 and the production of inflammatory cytokines. As a result, CO activity was inhibited and the development of disease was inhibited.