权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

遺伝性メトヘモグロビン血症の発症機構の解明

阐明遗传性高铁血红蛋白血症的发病机制

基本信息

批准号：
03265214
负责人：
指吸俊次
金额：
$ 0.83万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性メトヘモグロビン血症は、患者組織中のNADHーシトクロムb_5還元酵素(b_5B)の欠損によって発症する常染色体劣性遺伝病である。現在本疾患は3型に分類されている。すなわち赤血球のb_5Rのみが欠損する「赤血球型」、赤血球のb_5R以外に全身組織のミクロソ-ム膜に結合したb_5Rも欠損し、知能遅滞や神経障害を伴う「全身型」、および血液細胞のb_5Rは欠損するが他の組織では欠損していないとされる「血液細胞型」である。本研究ではなぜb_5Rの欠損により上記のような様々な病態が発現するのかその分子機構について解明する。本年度は患者白血球のDNA解析を行ない「赤血球型」の沖縄、鹿児島の変異はともにArg57→Gln、「全身型」広島の変異はSer127→Pro、横浜の変異はPhe298欠失であることが判明した。これらの変異を持つ種々の変異酵素を作り酵素活性と熱安定性を調べた。各変異酵素の活性(代謝回転数)Kcat・sec^<-1>は「赤血球型」の変異酵素Arg57→Glnでは野生酵素の60%であるのに対し「全身型」の変異酵素Ser127→Proは35%、Phe298欠失は32%でともに大きく低下していた。また50℃での熱安定性を調べてみると、野生型酵素は30分後でも85%以上の活性を保持していたのに対し、Arg 57→GlnとSer127→Proは30分後に約20%に低下し、Phe298欠失では5分後には完全に失活してしまい特に不安定であることが分かった。これらの結果から本疾患では各変異酵素の活性の低下の程度と安定性の低下により様々な病態が発現するものと考えられた。「赤血球型」で赤血球のb_5Rのみが欠損するのは、赤血球ではタンパク質合成がないため、不安定な酵素が失活および分解されるためであると思われる。「全身型」の変異酵素は活性の低下が著しく、タンパク質が常に合成、補充されている体細胞においても正常な機能を果たしえず発症するものと考えられた。

Autosomal genetic disorders are caused by the presence of NADH in the tissues of patients with genetic disorders and by the presence of NADH in the tissues of patients with genetic disorders. The disease is now classified as Type 3. The "red blood cell type" in which the b_5R of red blood cells is not damaged, the "blood cell type" in which the b_5R of red blood cells is not damaged, the b_5R is not damaged in combination with the membrane of all tissues in the body, and the "systemic type" in which cognitive impairment is accompanied by neurological impairment, and the "blood cell type" in which the b_5R of blood cells is damaged, and other tissues are damaged. This study aims to elucidate the molecular mechanism of the molecular mechanism for the occurrence of abnormal b_5R. This year, the DNA analysis of leukocytes of patients was carried out, including the "red blood cell type" and the "Kagoshima type". Arg57→Gln, the "whole body type" and the "Phe298 type". The enzyme activity and thermal stability are regulated by different enzymes. The activity of each enzyme (metabolic cycle number)Kcat·sec^<-1>"erythroid" enzyme Arg57→Gln ^"wild enzyme 60%" and "systemic" enzyme Ser127→Pro ^"35%" and "Phe298" were lower than that of "erythroid" enzyme. After 30 minutes, the activity of wild-type enzyme remained above 85%. After 30 minutes, Arg 57→Gln → Ser127→Pro decreased by about 20%. After 5 minutes, Phe298 was completely inactivated. The results of this disease include the decrease in activity and stability of various enzymes. "Erythrocyte type" is characterized by the loss of the b_5R of erythrocytes and the inactivation of unstable enzymes in erythrocytes. The activity of "systemic" enzymes is low, and the protein is often synthesized and supplemented in somatic cells.