遺伝性メトヘモグロビン血症の発症機構の解明
阐明遗传性高铁血红蛋白血症的发病机制
基本信息
- 批准号:05253218
- 负责人:
- 金额:$ 0.9万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
- 财政年份:1993
- 资助国家:日本
- 起止时间:1993 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
遺伝性メトヘモグロビン血症は、患者組織中のNADH-シトクロムb_5還元酵素(b_5R)の欠損によって発症する常染色体劣性遺伝病であり、これまで3型に分類されてきた。すなわち、赤血球の可溶性b_5Rのみが欠損し軽いチアノーゼを呈する「赤血球型」、赤血球のb_5R以外に全身組織のミクロソーム膜に結合したb_5Rも欠損し、チアノーゼ以外に精神遅滞や神経障害を伴う「全身型」、および赤血球や白血球などの血液細胞のb_5Rは欠損するがその他の組織では欠損していないとされている「血液細胞型」である。本年度は横浜で発見された「全身型」について解析した。横浜の患者の白血球からDNAを抽出しb_5R遺伝子を解析したところPhe298をコードする3塩基が欠失していることが明らかとなった。本酵素と同じファミリーに属するフエレドキシン-NADP^+還元酵素では結晶構造の解析から、C末端のTyrが補酵素FADの結合を安定化する役割を果していることが示され、b_5RでもC末端領域の疎水性アミノ酸(-Phe298-Va1299-PheCooH 300)の重要性が示唆された。そこでPhe298を欠失、Ala,Leuなどに変異させた酵素を作りそれらの性質を調べることにより本症「全身型」(横浜)の発症機構を検討した。その結果、Phe298Ala,Phe298Leuではほとんど野性型と同じ活性を示したが、Phe298欠失酵素ではKm(NADH)が野性型の約50倍に上昇し、活性は約1/5に低下、Kcat/Km(NADH)は野性型の0.4%に低下していた。同様の結果はC末端のPhe300を欠失した変異酵素でも得られた。さらにPhe298欠失酵素の42℃での熱安定性を調べると野性型では1時間後でも失活しないのに対して、Phe298欠失酵素では10分後には約35%にまで低下した。これらの結果から「全身型」(横浜)の症例ではPhe298が欠失することにより、定常的なタンパク質合成では補い切れない程度にまで活性が低下し、さらに熱安定性も低下することにより発症するものと考えられた。
The autosomal recessive gene was classified into three types: the first type of autosomal recessive gene, the second type of autosomal recessive gene, and the third type of autosomal recessive gene. The soluble b_5R of red blood cells is deficient in the membrane of the whole body except for the soluble b_5R of red blood cells, and the brain is deficient in the membrane except for the soluble b_5R of red blood cells. The blood cells b_5R of erythrocytes and leukocytes are not damaged, and other tissues are not damaged. This year, the "whole body type" analysis was launched. DNA extraction from leukocytes in patients with acute leukemia was analyzed using a DNA sequencing kit. The importance of the enzyme in the C-terminal domain (-Phe298-Va1299-PheCoH300) was demonstrated by the analysis of the crystal structure of the enzyme and the stabilization of the binding of the enzyme FAD. Phe298 is missing, Ala,Leu, etc. The nature of the enzyme is regulated, and the mechanism of the disease is discussed. Phe298Ala,Phe 298Leu, Km(NADH), Kcat/Kc, Kcat/Km(NADH), Kcat/Kc, Kcat/Km/Kc, Kcat/Kc, Kcat/Km/Kc, Kcat/Km/Kc, Kc, Kcat/Kc The same result is that Phe300 at the C terminal is missing and the enzyme is missing. The thermal stability of Phe298 enzyme at 42℃ was adjusted to about 35% after 1 minute in the wild type. The result is that Phe298 is deficient in activity, stable in mass synthesis, and low in thermal stability.
项目成果
期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Fujimoto Yoshio: "Role of Lys-110 of Human NADH-Cytochrome B_5 Reductase in NADH Binding as Probed by Site-directed Mutagenesis" FEBS Letter. 322. 30-32 (1993)
Fujimoto Yoshio:“通过定点诱变探测人 NADH-细胞色素 B_5 还原酶的 Lys-110 在 NADH 结合中的作用”FEBS 信件。
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Shirabe Komei: "Enzymatic Instability of NADH-Cytochrome b_5Reductase as Cause of Hereditary Methemoglobinemia Type 1(Red Cell Type)" Jounal of Biological Chemisty. 267. 20416-20421 (1992)
Shirabe Komei:“NADH-细胞色素 b_5 还原酶的酶不稳定性导致遗传性高铁血红蛋白血症 1 型(红细胞型)”《生物化学杂志》。
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Shirabe Komei: "An In-frame Deletion of Codon 298 of the NADH-Cytochrome b_5 Reductase Gene Results in Hereditary Methemoglobinemia Type 11(Generalized type)" Journal of Biological Chemistry. 269(in press). (1994)
Shirabe Komei:“NADH-细胞色素 b_5 还原酶基因密码子 298 的框内删除导致遗传性高铁血红蛋白血症 11 型(广义型)”《生物化学杂志》。
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Yubisui Toshitsugu: "Structural Role of Serine 127 in the NADH-binding Site of Human NADH-Cytochrome b_5 Reductase" Jounal of Biological Chemistry. 266. 66-70 (1991)
Yubisui Toshitsugu:“人 NADH-细胞色素 b_5 还原酶的 NADH 结合位点中丝氨酸 127 的结构作用”生物化学杂志。
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Nagai Takushi: "Analysis of Mutant NADH-Cytochyome b_5Reductase:apparent “type 111"Methemoglobinemia can be explained as type I as unstable reductase" Blood. 81. 808-814 (1993)
Nagai Takushi:“突变 NADH-细胞体 b_5 还原酶的分析:明显的“111 型”高铁血红蛋白血症可以解释为不稳定还原酶的 I 型”血液。81. 808-814 (1993)
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