癌形質の発現機構

癌化と密接に関連した細胞内シグナル伝達経路を探るために新たにラット線維芽細胞の変異株を樹立しこれを解析すると共に、これまでにこのシグナル経路の因子として同定したc-raf-1の下流因子を探った。最近SH2,SH3ドメインを持つgrb2がEGF受容体の下流シグナル伝達因子として提唱されたが、変異株の解析の結果、SH2,SH3ドメインを持つcrkII遺伝子に変異があり、正常なcrkII遺伝子によって相補されてEGFおよびPDGF受容体からのシグナルの伝達が回復することが分かった。その結果、最近提唱されたgrb2ではなくcrkIIがEGFおよびPDGF受容体からのシグナルトランスミッターであることが判明した。c-raf-1の下流因子に関しては、MAPキナーゼキナーゼ-MAPキナーゼの系が有力視されているが、c-raf-1のアンチセンスRNAを発現させてc-raf-1蛋白の発現を抑えた細胞で検討した結果、c-raf-1キナーゼはMAPキナーゼキナーゼの主要な調節因子ではないこと、さらに、MAPキナーゼキナーゼ-MAPキナーゼ系自体が癌化とは直接関連がないことが分かった。一方、癌の悪性化と密接に関連した染色体異常の発生機構を解明するために、動物細胞の細胞周期のG2期進行を抑制する新しい制御因子の単離同定を進めた。その結果、weelキナーゼを必要としない新しい細胞分裂抑制因子と見られるヒト遺伝子のクローニングに成功した。この蛋白の発現が癌細胞では極めて低下していること、ある癌細胞でこの遺伝子に突然変異があることが分かった。

癌化と密接に関連した細胞内シグナル伝達経路を探るために新たにラット線維芽細胞の変異株を樹立しこれを解析すると共に、これまでにこのシグナル経路の因子として同定したc-raf-1の下流因子を探った。最近SH2,SH3ドメインを持つgrb2がEGF受容体の下流シグナル伝達因子として提唱されたが、変異株の解析の結果、SH2,SH3ドメインを持つcrkII遺伝子に変異があり、正常なcrkII遺伝子によって相補されてEGFおよびPDGF受容体からのシグナルの伝達が回復することが分かった。その結果、最近提唱されたgrb2ではなくcrkIIがEGFおよびPDGF受容体からのシグナルトランスミッターであることが判明した。c-raf-1の下流因子に関しては、MAPキナーゼキナーゼ-MAPキナーゼの系が有力視されているが、c-raf-1のアンチセンスRNAを発現させてc-raf-1蛋白の発現を抑えた細胞で検討した結果、c-raf-1キナーゼはMAPキナーゼキナーゼの主要な調節因子ではないこと、さらに、MAPキナーゼキナーゼ-MAPキナーゼ系自体が癌化とは直接関連がないことが分かった。一方、癌の悪性化と密接に関連した染色体異常の発生機構を解明するために、動物細胞の細胞周期のG2期進行を抑制する新しい制御因子の単離同定を進めた。その結果、weelキナーゼを必要としない新しい細胞分裂抑制因子と見られるヒト遺伝子のクローニングに成功した。この蛋白の発現が癌細胞では極めて低下していること、ある癌細胞でこの遺伝子に突然変異があることが分かった。