複製開始因子Cdc6の新規機能の分子機構

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本研究は、最近当研究室で発見しに複製開始因子Cdc6の新規磯能、すなわちP21によって阻害されたCdk2をATP依存性に活性化する機能、の分子機構を明らかにすることによって、DNA損傷を感知し細胞周期のチェックポイント機構とさらに癌や分化にかかわる細胞増殖の制御の根底機構の解明に資することを目的とする。これまで、複製開始点活性化因子の一つであるCdc6がATPの加水分解エネルギーを利用して、Cdk阻害タンパクp21が結合したCdk2からp21を剥がしCdk2を活性化することによって、S期でのp21依存性チェックポイントを抑制する役割を果たしていることを明らかにしたが、今回同時にチェックポイント制御を受けるはずのCdk1に対して、Cdc6が同様の役割を果たすか否かを検討した。その結果、1)S期進行の途中では,Cdk2と異なりCdk1はほとんど活性かないこと、2)活性を持たない主たる原因は、サイクリンBが結合していないこと、3)MMS処理によるDNA損傷を加えても、Cdk2と異なりp21ほ結合しないこよ、4)さらに、Cdc6も結合しないこと、5)しかしながら、チロジン15残基のリン酸化はCdk2と同様に起こることを見出した。以上の結果から、S期進行の途中では、Cdk1は通常のチェックポイント制御を受ける必要がないこと、さらに、極めて類似した構造であるにもかかわらず、Cdc6による活性化は、Cdk2に特異的であることが明らかになった。一方、Cdk2ど結合する阻害タンパク対するCdc6の作用特異性は、現在検討中である。