家族性高コレステロール血症の原因遺伝子に解析

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LDL(低比重リポ蛋白質)レセプター遺伝子の異常に基づく疾患は家族性高コレステロール血症(FH)として知られこの疾患のヘテロ接台体は500人に1人という高頻度である。FHいおける遺伝子変異は大小の欠失、挿入から一塩基置換によるミスセンス変異やナンセンス変異と種々である。我々は患者線維芽細胞におけるLDLレセプターの性質を蛋白質レベルで解析し、それらの中でレセプターの機能上興味深い性質を示した例につき遺伝子レベルでの解析を進めてきた。又我国に固有な変異のタイプが存在するか否かについて検討しようといている。本年度においては生合成されたLDLレセプターに分解が著しいため細胞表面において機能し得ないタイプのFHホモ接合体例において変異の箇所を同定した。この症例においては、LDLレセプターのEGに前駆体相同ドメインをコートしている第9エクソン内においてG→Cの一塩基置換が起っており、このため第412番目のアミノ酸がAspからHisに変化していた。患者と同じ変異を起こさせたLDLレセプターCDNAをCOS-1細胞にトランフェクトさせLDLレセプター蛋白の合成を調べたところ線維芽細胞で見られたのと同様LDLレセプター蛋白の分解が顕著であった。この付近のアミノ酸はレセプター蛋白の安定性にとって重要と思われる。Allele specific oligonucleotide hyidization によりこの患者の家系調査を行なったところこの変異と高コレステロール血症は相関しており、この家系内においてFHの遺伝子診断が可能であった。又この家系と血縁のないFHホモ接合体17家系において同変異を検索したとこて2家系において同変異が認められ、我国のFHにおいてこの点変異がcommon mutaionの1つと考えられた。