新しい抗AIDS剤に対する薬剤耐性株の樹立とその分子生物学的解析

抗艾滋病新药耐药菌株的建立及其分子生物学分析

• 批准号: 05262211
• 负责人: 馬場 昌範
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05262211/
• 关键词: AIDS; HIV-1; HEPT; 抗ウイルス; 化学療法; 薬剤耐性; 逆転写酵素

研究室では研究代表者を中心として、年間1,000に及ぶ薬剤の抗HIV活性について検討してきた。その結果としてHIV-1に特異的できわめて活性の高い逆転写酵素阻害剤であるHEPT誘導体を発見、その臨床応用を目指して研究を発展させている。しかしながら,HEPT誘導体の性質として容易に薬剤耐性ウイルスの出現を許すことがわかり,今年度の本重点領域研究において、HEPT誘導体に対する耐性HIV-1の試験管内樹立と,そのウイルス学的および分子生物学的解析を試みた。その結果として,標準HIV-1株であるHTLV-111_Bおよび臨床分離株であるHE株より,それぞれにHEPT耐性ウイルスを樹立することに成功した。これら耐性株のウイルス学的性質は,それぞれの親株の性質とほとんど変わらないものの,薬剤に対する感受性では,HEPTを含めnevirapineやpyridinoneといった,いわゆる非核酸逆転写酵素阻害剤に対して全て交叉耐性を示すことが分かった。一方,AZTやDDIのような既存の抗体AIDS核酸誘導体に対しては耐性を示さず,これらの結果か,異なる種類の薬剤の組み合わせによる併用療法の可能性が示唆された。さらに現在のところまでの分子生物学的解析では,HEPT誘導体に対する耐性HIV-1では,逆転写酵素の遺伝子変異によるアミノ酸の変化(^<103>Lys→Arg,^<108>Val→lle,^<181>Tyr→Cys)が認められ,今後はこのアミノ酸変化がHEPT誘導体に対する薬剤感受性とどのように関わっているを解明する予定である。以上の研究成果を含め,研究代表者は今年度においてなされたHIVに関する研究成果を,日本ウイルス学会,日本エイズ学会,抗ウイルス化学療法研究会および国際ウイルス学会議(米国)で発表するとともに,数編の欧米科学雑誌において公表した。

The laboratory has been conducting research on the anti-HIV activity of a number of agents over a period of 1,000 years. The results show that HIV-1-specific enzymes with high reverse transcription activity have been identified, and clinical studies have been carried out. This year's research in this field focuses on the establishment of HEPT elicitor resistant to HIV-1 in vitro, and the analysis of HEPT elicitor molecular biology. The standard HIV-1 strain HTLV-111_B and the clinical isolate HE were successfully established. The resistance of the resistant strain is characterized by the resistance of the parent strain to HEPT, which includes nevirapine and pyridinone, and the resistance of the non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor to cross-resistance. On the one hand,AZT and DDI have been shown to be resistant to existing AIDS antibody nucleic acid inducers, and the results show the possibility of combination therapy with different types of agents. The molecular biology analysis of HEPT elicitor resistance to HIV-1, reverse transcription enzyme gene mutation (^<103>Lys→Arg,^<108>Val→lle,^<181>Tyr→Cys), and future identification of HEPT elicitor resistance to HEPT elicitor. The above research results include the research results related to HIV in this year's edition of the Japan Institute of Medicine, the Japan Institute of Medicine, the Anti-HIV Chemotherapy Research Association, and the International Conference of Medicine (USA).

项目成果

Masanori Baba et al.: "Inhibition of HIV-1-induced cytophathogenicity,syncytium formation,and virus-cell binding by naphthalene‥‥" Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 4. 229-234 (1993)

Masanori Baba 等人：“萘对 HIV-1 诱导的细胞致病性、合胞体形成和病毒-细胞结合的抑制”，抗病毒化学和化疗，4. 229-234 (1993)。

Masanori Baba et al.: "Selective inhibition of human cytomegalovirus replication by naphthalenedisulfonic acid derivatives" Antiviral Research. 20. 223-233 (1993)

Masanori Baba 等人：“萘二磺酸衍生物选择性抑制人类巨细胞病毒复制”抗病毒研究。

Masanori Baba et al.: "Preclinical evaluation of MKC-442,a highly potent and specific inhibitor of human immunodeficiency virus type 1‥‥" Antimicrobial Agents and Chemotherapy. (印刷中).

Masanori Baba 等人：“MKC-442 的临床前评估，一种高效且特异性的人类免疫缺陷病毒 1 型抑制剂”抗菌剂和化疗（正在出版）。

Masanori Baba et al.: "Selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by novel fluoroalkylated oligomers in vitro" Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 7. 24-30 (1994)

Masanori Baba 等人：“新型氟烷基化寡聚物在体外选择性抑制 1 型人类免疫缺陷病毒”《获得性免疫缺陷综合症杂志》。

Masanori Baba et al.: "Effect on human serum on the in vitro anti-HIV-1 activity of 1-[(2-hvdroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine(HEPT)‥‥" Biochemical Pharmacology. 45. 2507-2512 (1993)

Masanori Baba 等人：“1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶 (HEPT) 体外抗 HIV-1 活性对人血清的影响...”生化药理学 45。 2507-2512 (1993)