ドーパは神経細胞死の要因か?-線条体培養系,前脳虚血時の役割と新規拮抗薬防御能研索

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[1]ラット線条体微量透析ドーパのグルタミン酸遊離:(1)1)ドーパ1-100nMの用量依存性グルタミン酸基礎遊離増大作用,2)100nMの同作用のTTX-感受性,Ca^<2+>-依存性,3)D-ドーパ,ドパミン(DA),trlhydroxyphenylalanine 100nMの無作用,(2)6-OHDAi.v.t.処置パーキンソン病モデル,無作用ドーパ10nMの同感作作用,等を得た.しかし,この系のグルタミン酸測定そのものに疑点を生じ,現在,手を変え再検討中(分担三須).[2]胎仔線条体神経培養系ドーパ自体による神経細胞死:(1)3日培養(3DIC)及び10DIC両系の,ドーパとDA30-300μMの濃度-,曝露時間-依存性の神経細胞死,100μMにおける,(2)ドーパの3DIC非立体特異性及び10DIC立体特異性神経細胞死,(3)酸化防止薬アスコルビン酸200μMによる,3DIC及び10DICのDA,3DICドーパ神経細胞死に対する保護作用並びに10DICドーパ神経細胞死に対する無作用,(4)10DIC,NMDA-拮抗薬MK-801,非一NMDA-拮抗薬CNQXのドーパ神経細胞死拮抗作用及びDA神経細胞死に無作用を証明(五嶋).[3]一過性4血管閉塞脳虚血線条体微量透析と再交通後病理検索:(1)中等度グルタミン酸遊離に最適結紮時間を10分に決定.(2)同虚血は,ドーパをDA,グルタミン酸と共に誘発,虚血後10分の各最大遊離増大は6,220,8倍,各増大は虚血60分後に回復,再交通96時間後の遅発性神経細胞死は線条体において軽度〜中等度,海馬において重度.(3)微量透析開始10分前のAADC阻害薬NSD-1015 30μM線条体内灌流は,虚血によるドーパ遊離を著増(虚血後10分,50倍),DA遊離を減少傾向(160倍),グルタミン酸遊離を有意に増大(22倍),線条体遅発性神経細胞死を増悪.(4)安定・強力な新規拮抗薬,DOPA CHE 10,30,100nM線条体内灌流は,虚血によるDA遊離を修飾せず,用量依存性にグルタミン酸遊離に拮抗,同神経細胞死を保護.(5)海馬遅発性神経細胞死は両薬物により影響されない(宮前,古川).