ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か? ドーパ新競合的拮抗薬の保護作用

多巴是谷氨酸释放神经元细胞死亡的上游因素吗？新的多巴竞争性拮抗剂的保护作用

• 批准号: 10176229
• 负责人: 三須 良實
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10176229/
• 关键词: 神経細胞死因子ドーパ; 脳虚血上流因子内因性ドーパ; 4血管閉塞脳虚血; 胎仔線条体神経細胞培養系; 線条体微量透析; グルタミン酸遊離; ドーパ脱炭酸酵素阻害薬神経細胞死増悪; 新規競合的拮抗薬DOPA cyclohxyl ester同保護

[1]ラット線条体微量透析ドーパのグルタミン酸遊離:(1)ドーパ1-100nMの用量依存性グルタミン酸遊離増大,(2)6-OHDAi.v.t.処置パーキンソン病モデルにおけるドーパ10nMの同感作作用を再検討したが,確認に至らず,切片でみられた100-300μMドーパの同遊離増大の確認に止まった.(3)6-OHDA内側前脳束投与は,ドパミン(DA)を著減したが,nM用量ドーパのグルタミン酸遊離を確認できず(分担三須).[2]胎仔線条体神経培養系ドーパ自体による神経細胞死:(1)10日培養系における,ドーパ100μMによる立体特異性,NMDA-拮抗薬MK-801,非-NMDA-拮抗薬CNQX-感受性の神経細胞死は,(2)24時間インキュベーション時,Mg^<2+>,TTX添加,Ca^<2+>除去により保護され,ある種伝達物質神経性遊離を示唆しドーパ100-300μMはグルタミン酸を遊離した.(3)同遊離は強力,比較的安定な新競合的ドーパ拮抗薬DOPA cyclohexyl ester(CHE)300μMにより拮抗された(五嶋,佐々木).[3]4血管閉塞脳虚血線条体微量透析系と再交通後病理検索:(1)10分間虚血は,ドーパをDA,グルタミン酸と共に誘発,虚血後10分の各最大遊離は6,220,8倍,各増大は虚血60分後に回復.(2)再交通24時間後,線条体,海馬は神経細胞死を示さず.(3)再交通96時間後,遅発性神経細胞死は線条体軽度〜中等度,海馬の場合重度.(4)虚血開始10分前のAADC阻害薬NSD-1015 30μM線条体内灌流は,虚血によるドーパ遊離を著増(虚血後10分,50倍),DA遊離を減少傾向(160倍),グルタミン酸遊離を増大(22倍),線条体遅発性神経細胞死を増悪.(5)CHE10,30,100nM線条体内灌流は,虚血によるDA遊離を無修飾,用量依存性にグルタミン酸遊離に拮抗(最大80%抑制),同神経細胞死を保護.(6)CHE100nMは脳温を低下せず.(7)CHE0.1-1μM後灌流の作用を検討中.(8)両薬物は海馬神経細胞死に影響せず.(9)CHE i.p.3-100mg/kg投与は神経細胞死を保護せず(宮前,古川).

[1]The microdialysis of 6-OHDAi:(1) dose-dependent increase in acid dissociation from 1 to 100nM,(2) re-evaluation of the effect of 6-OHDAi.v.t. on the microdialysis of 6-OHDAi: (3) confirmation of the increase in acid dissociation from 100 to 300μM. (3)6-OHDA inner front beam injection and reverse, the amount of 6-OHDA (DA) decreased,nM dosage of 6-OHDA (DA) decreased, the amount of 6-OHDA (DA) decreased, the amount of 6-OHDA (DA) decreased, and the amount of 6-OHDA (DA) decreased. [2]Fetal line neuroculture systems were developed to protect neurons from autotoxicity:(1) stereospecific,NMDA-antagonist MK-801, non-NMDA-antagonist CNQX-susceptible neurons from 100μM at day 10;(2) Mg^<2+>,TTX addition,Ca^<2 +> removal at day 24; and (3) dissociation of neurotoxic substances from 100-300μM at day 24. (3)Compared with the free anti-strong, stable new competing anti-DOPA cyclohexyl ester(CHE)300μM anti-DOPA cyclohexyl ester(CHE)300μM. [3]4 Pathological findings after microdialysis of vascular red blood lines were as follows:(1)10 minutes after the blood deficiency, the maximum free blood was 6, 220, 8 times, and the maximum free blood was 6, 220, and 8 times after the blood deficiency. (2)After 24 hours of traffic, the neurons in the hippocampus and hippocampus showed signs of death. (3)After 96 hours of re-traffic, neurocyte death was moderate to moderate, and hippocampus was severe. (4)AADC inhibitor NSD-1015 30μM line perfusion before 10 minutes of hypoxemia increased free DA (160-fold), free LSD (22-fold), and cell death in line development. (5)CHE10,30,100nM line perfusion in vivo inhibited DA dissociation without modification, dose-dependently antagonized DA dissociation (maximum 80% inhibition), and protected neurons from cell death. (6)CHE100nM Low temperature. (7) The effect of post-perfusion of CHE0.1-1μM was investigated. (8)These chemicals affect hippocampal neuronal cell death. (9)CHE i.p.3-100mg/kg was administered to protect neurons from cell death (Miyamae, Furukawa).

项目成果

Miyamae T.Misu Y et al.: "L-DOPAergic components in the caudal ventrolateral medulla baroreflex nenrotrans mission of rats" Neuroscience. 00. 000-000 (1999)

Miyamae T.Misu Y 等人：“大鼠尾侧腹外侧髓质压力反射神经传递中的 L-DOPAergic 成分”神经科学。

Miyamae T.Misu Y et al.: "Some interactions of L-DOPA and its related Lompounds with glutamate receptors." Life Sci. 64. 1045-1054 (1999)

Miyamae T.Misu Y 等人：“L-DOPA 及其相关 Lompounds 与谷氨酸受体的一些相互作用。”

新井信隆、古川信也、三須良實: "ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か-ドーパ新競合的拮抗薬の保護作用 別冊・医学のあゆみ「神経細胞死制御」三須良實、赤池昭紀編、134-138" 医学のあゆみ, 260 (1998)

Nobutaka Arai、Shinya Furukawa、Yoshimitsu Misura：“DOPA 是谷氨酸释放的上游因素——神经元死亡吗？ - DOPA 的新型竞争性拮抗剂的保护作用”单独卷：医学史“神经元细胞死亡的控制”编辑Yoshimitsu Misura、Akinori Akaike，134-138" 医学史，260 (1998)

古川信也、新井信隆、三須良實: "ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か「ニューロン死を標的とした神経疾患治療薬」" 医学のあゆみ. 186. 791-795 (1998)

Shinya Furukawa、Nobutaka Arai、Yoshimi Misura：“DOPA 是谷氨酸释放神经元细胞死亡的上游因素吗？‘针对神经元死亡的神经系统疾病治疗药物’”《医学史》186. 791-795 (1998)。

Nishihama M.Misu Y et al.: "An L-DOPAergic relay from the posterior hypothalamic nucleus to the rostral ventrolateral medulla and its cardiovascular furctions in anesthetized rats." Neuroscience. 00. 000-000 (1999)

Nishihama M.Misu Y 等人：“麻醉大鼠中从下丘脑后核到头端腹外侧延髓及其心血管分支的 L-DOPAergic 中继。”