炎症、腫瘍組織形成における酸化ストレスによる免疫応答調節の役割とその分子機構

本研究は酸化ストレスが免疫細胞の活性化、機能に影響を及ぼすメカニズムとその作用について検討を行うことにより、酸化還元環境の整備による免疫応答の正常化・制御を通じての炎症性疾病に対する新たな治療アプローチの検討、また酸化ストレスがその発症・増悪に関わる酸化ストレス関連疾病の治療法確立へ向けた基礎的データの構築を目的としている。当初の研究計画に基づき研究を遂行し、本年度は以下の研究結果を得た。酸化ストレスが活性化CD4陽性T細胞上のCD4分子のdown-regulationの抑制を引き起こす機構についてCD4分子の変異体やキメラ分子を用いて解析を行い、この現象に関わるCD4分子内の領域が細胞膜近傍の細胞外領域(CD4 D3-4 domain)であることを同定した(Mol. Immunol. In press)。またこの現象の生理的意義として、酸化ストレス非存在下で生ずるT細胞活性化に伴うCD4分子の発現減少はT細胞の過剰活性化を抑制する自己制御機構のひとつ考えられるが、酸化ストレスの存在下においてdown-regulationの抑制を受けた活性化T細胞上のCD4分子は抗原認識補助分子として活性化シグナルを細胞に持続的に与えることによりこれら細胞の細胞死(activation induced cell death)を誘導することを明らかにした。酸化ストレス単独、抗原刺激単独、および両刺激の存在下でチロシンリン酸化を生ずる分子の同定を行うため、これら刺激を行ったT細胞からチロシンリン酸化蛋白の精製、単離を行い、微量micro-sequencing法を用いてこれら蛋白の同定を行った。現在、酸化ストレス存在下におけるこれら蛋白の機能について解析を継続中である。

本研究は酸化ストレスが免疫細胞の活性化、機能に影響を及ぼすメカニズムとその作用について検討を行うことにより、酸化還元環境の整備による免疫応答の正常化・制御を通じての炎症性疾病に対する新たな治療アプローチの検討、また酸化ストレスがその発症・増悪に関わる酸化ストレス関連疾病の治療法確立へ向けた基礎的データの構築を目的としている。当初の研究計画に基づき研究を遂行し、本年度は以下の研究結果を得た。酸化ストレスが活性化CD4陽性T細胞上のCD4分子のdown-regulationの抑制を引き起こす機構についてCD4分子の変異体やキメラ分子を用いて解析を行い、この現象に関わるCD4分子内の領域が細胞膜近傍の細胞外領域(CD4 D3-4 domain)であることを同定した(Mol. Immunol. In press)。またこの現象の生理的意義として、酸化ストレス非存在下で生ずるT細胞活性化に伴うCD4分子の発現減少はT細胞の過剰活性化を抑制する自己制御機構のひとつ考えられるが、酸化ストレスの存在下においてdown-regulationの抑制を受けた活性化T細胞上のCD4分子は抗原認識補助分子として活性化シグナルを細胞に持続的に与えることによりこれら細胞の細胞死(activation induced cell death)を誘導することを明らかにした。酸化ストレス単独、抗原刺激単独、および両刺激の存在下でチロシンリン酸化を生ずる分子の同定を行うため、これら刺激を行ったT細胞からチロシンリン酸化蛋白の精製、単離を行い、微量micro-sequencing法を用いてこれら蛋白の同定を行った。現在、酸化ストレス存在下におけるこれら蛋白の機能について解析を継続中である。