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HGFを用いた炎症性腸疾患に対する粘膜再生療法の試み

使用 HGF 进行粘膜再生治疗炎症性肠病的试验

基本信息

批准号：
14570483
负责人：
堀剛
金额：
$ 2.3万
依托单位：
宮崎医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

【背景と目的】肝細胞増殖因子(hepatocyte growth factor ; HGF)は、消化管粘膜上皮細胞をはじめ多くの組織の再生因子あるいは修復因子であり、炎症性腸疾患の粘膜修復に関わる重要な増殖因子であると考えられる。HGFは、非活性型のpro-HGFとして分泌され、HGF activator(HGFA)により活性型に転換される。また、HGF activator inhibitor(HAI)-1は、HGFAのリザーバーとして機能することが報告されている。本研究では、まず傷害胃粘膜を用いて、HGF発現とその活性化、HGFAおよびHAI-1の発現動態を検討し、さらに炎症性腸疾患モデルマウスに対する遺伝子組み換えヒトHGFの効果を検討した。【方法】ニホンザルの胃内にカテーテルで塩酸を注入し、胃粘膜障害を誘導した後、(1)HGFの発現、(2)活性型HGF蛋白濃度、(3)HGFAおよびHAI-1の発現、(4)HGF受容体c-Metの発現、を検討した。さらに、(5)硫酸デキストラン(DSS)誘発腸炎マウスに対するHGFの効果を検討した。【結果】(1)(a)正常胃粘膜にHGF mRNA発現は認めず、胃粘膜障害後に一過性にHGF mRNA発現が誘導され、HGFの発現を傷害胃粘膜の線維芽細胞に認めた。(b)pro-HGFは正常胃粘膜に存在し、胃粘膜傷害によって有意な増加と活性型HGFへの変換が誘導された。(2)胃粘膜組織中の活性型HGF濃度は胃粘膜傷害誘導6時間後から上昇し、48時間後も持続上昇した。(3)HGF mRNAの発現を肝組織で認め、胃粘膜障害誘導による影響はなかった。また、HAI-1の発現は胃粘膜組織で認め、胃粘膜傷害12時間後に減弱した。(4)正常および傷害胃粘膜のc-Met発現に差はなかった。(5)腸炎モデルマウスでは、HGF群では対照群に比して有意に体重減少が軽度で、大腸全長の短縮率も有意に軽度であった。また、HGF群は著しい粘膜上皮の再生を認めた。【結語】HGFによる消化管粘膜傷害の修復には、HAI-1やc-Metよりも、HGFの産生および活性化が関与していることが示唆された。また、腸炎モデルマウスに対する遺伝子組み換えヒトHGFの効果が示された。これらのことから、遺伝子組み換えヒトHGFは炎症性腸疾患の腸粘膜修復機序を介したHGFの治療薬としての応用が期待できる。

[background] objective] Hepatic cytokines (hepatocyte growth factor; HGF), digestive tract epithelial cells, tissue regeneration factors, inflammatory diseases, mucosal repair factors, important reproductive factors. HGF, inactive pro-HGF, secretion, HGF activator (HGFA), active. The computer, HGF activator inhibitor (HAI)-1, and HGFA will be able to report a bad report. In this study, gastric mucosal damage was induced by HGF, activation of gastric mucosa was detected by HGF, and activity was detected by HGFAA. HAI-1 was detected. Inflammatory disease was caused by chronic inflammatory disease. the results showed that the subgroup of patients with inflammatory diseases was affected by HGF. [methods] after the injection of acid into the stomach and the induction of gastric mucosal lesion, (1) HGF was detected, (2) the level of active HGF protein was detected, (3) HGFA receptor HAI-1 was detected, (4) HGF receptor c-Met was detected, and HGF receptor was detected. Sulfuric acid, (5) sulfuric acid, sulfuric acid, sulfur [results] (1) (a) normal gastric mucosal HGF mRNA was recognized. After gastric mucosal lesion, transient HGF mRNA and HGF showed damage to gastric mucosal germ cells. (B) the presence of pro-HGF in normal gastric mucosa and the presence of gastric mucosal damage were intentionally induced by active HGF. (2) the active HGF in gastric mucosal tissue increased after 6 hours and maintained after 48 hours. (3) HGF mRNA showed abnormal liver tissue and gastric mucosal lesions. The histological changes of gastric mucosa and the weakness of gastric mucosa after 12 hours of gastric mucosal injury were found in HAI-1 and MRI. (4) the c-Met of gastric mucosa was damaged by normal gastric mucosa. (5) the body weight and the rate of full-length and short body weight of HGFs and HGFs were lower than those of healthy adults. The proliferation of mucosal epithelium and the recognition of mucosal epithelium were observed in HGF group. [results] the mucosal lesions of digestive tract caused by HGFV, HAI-1, c-Met, HGF, and so on, showed signs of instigation. The results show that the HGF results show that the results show that the results are not correct. The sequence of mucosal repair machines for inflammatory diseases and inflammatory diseases of HGF was introduced to the treatment of HGF and the use of expectant drugs.