HGFを用いた炎症性腸疾患に対する粘膜再生療法の試み

使用 HGF 进行粘膜再生治疗炎症性肠病的试验

• 批准号: 14570483
• 负责人: 堀 剛
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: 宮崎医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14570483/
• 关键词: 肝細胞増殖因子(HGF); 炎症性腸疾患; HGF activator; HGF activator inhibitor-1; c-Met; 胃粘膜障害; 線維芽細胞; hepatocyte growth factor; 潰瘍性大腸炎; 腸管粘膜再生; DSS腸炎モデル; 組み換え型ヒトHGF

【背景と目的】肝細胞増殖因子(hepatocyte growth factor ; HGF)は、消化管粘膜上皮細胞をはじめ多くの組織の再生因子あるいは修復因子であり、炎症性腸疾患の粘膜修復に関わる重要な増殖因子であると考えられる。HGFは、非活性型のpro-HGFとして分泌され、HGF activator(HGFA)により活性型に転換される。また、HGF activator inhibitor(HAI)-1は、HGFAのリザーバーとして機能することが報告されている。本研究では、まず傷害胃粘膜を用いて、HGF発現とその活性化、HGFAおよびHAI-1の発現動態を検討し、さらに炎症性腸疾患モデルマウスに対する遺伝子組み換えヒトHGFの効果を検討した。【方法】ニホンザルの胃内にカテーテルで塩酸を注入し、胃粘膜障害を誘導した後、(1)HGFの発現、(2)活性型HGF蛋白濃度、(3)HGFAおよびHAI-1の発現、(4)HGF受容体c-Metの発現、を検討した。さらに、(5)硫酸デキストラン(DSS)誘発腸炎マウスに対するHGFの効果を検討した。【結果】(1)(a)正常胃粘膜にHGF mRNA発現は認めず、胃粘膜障害後に一過性にHGF mRNA発現が誘導され、HGFの発現を傷害胃粘膜の線維芽細胞に認めた。(b)pro-HGFは正常胃粘膜に存在し、胃粘膜傷害によって有意な増加と活性型HGFへの変換が誘導された。(2)胃粘膜組織中の活性型HGF濃度は胃粘膜傷害誘導6時間後から上昇し、48時間後も持続上昇した。(3)HGF mRNAの発現を肝組織で認め、胃粘膜障害誘導による影響はなかった。また、HAI-1の発現は胃粘膜組織で認め、胃粘膜傷害12時間後に減弱した。(4)正常および傷害胃粘膜のc-Met発現に差はなかった。(5)腸炎モデルマウスでは、HGF群では対照群に比して有意に体重減少が軽度で、大腸全長の短縮率も有意に軽度であった。また、HGF群は著しい粘膜上皮の再生を認めた。【結語】HGFによる消化管粘膜傷害の修復には、HAI-1やc-Metよりも、HGFの産生および活性化が関与していることが示唆された。また、腸炎モデルマウスに対する遺伝子組み換えヒトHGFの効果が示された。これらのことから、遺伝子組み換えヒトHGFは炎症性腸疾患の腸粘膜修復機序を介したHGFの治療薬としての応用が期待できる。

[背景和目的]肝细胞生长因子（HGF）是许多组织中的再生或修复因子，包括胃肠道的粘膜上皮细胞，被认为是参与炎症性肠道疾病中粘膜修复的重要生长因子。 HGF被分泌为无活性的pro-HGF，并通过HGF激活剂（HGFA）转换为活动形式。还报道了HGF激活剂抑制剂（HAI）-1充当HGFA的储层。在这项研究中，我们首先使用受伤的胃粘膜检查了HGF的表达，其激活以及HGFA和HAI-1的表达动力学，并进一步研究了遗传改性的人类HGF对炎性肠病小鼠模型的影响。 [方法]将盐酸注射到日本猕猴的胃中，并用导管诱导胃粘膜疾病，检查了以下内容：（1）HGF的表达，（2）活性HGF蛋白的浓度，（3）HGFA和HAI-1和HAI-1的表达HGFA和HAI-1，以及（4）HGF受体C-MET的表达。此外，（5）研究了HGF对硫酸葡萄糖（DSS）诱导的肠炎小鼠的影响。 [结果]（1）（a）在正常胃粘膜中未观察到HGF mRNA表达，并且在胃粘膜损伤后暂时诱导HGF mRNA表达，并且在受伤的胃粘膜的成纤维细胞中观察到HGF表达。 （b）pro-HGF存在于正常胃粘膜中，而胃粘膜损伤引起了显着增加并转化为活性HGF。 （2）胃粘膜组织中活性HGF的浓度从胃粘膜损伤诱导后的6小时增加，即使在48小时后仍继续上升。 （3）在肝组织中观察到HGF mRNA的表达，并且对胃粘膜疾病的诱导没有影响。此外，在胃粘膜组织中观察到HAI-1表达，并在胃粘膜损伤后12小时减弱。 （4）正常和胃粘膜损伤的C-MET表达没有差异。 （5）在肠炎模型小鼠中，HGF组的体重减轻明显比对照组明显温和，并且总结肠长度的减小也明显较小。此外，HGF组显示出粘膜上皮的显着再生。 [结论]建议与HAI-1和C-MET相比，HGF的产生和激活更多地参与胃肠道损伤。此外，证明了遗传改性的人HGF对小鼠模型肠炎的影响。从这些原因中，可以通过肠道疾病中的肠粘膜修复机制将转基因的人类HGF作为HGF的治疗剂应用。

项目成果

Yoshihiro Tahara, et al.: "Hepatocyte growth factor facilitates colonic mucosal repair in experimental ulcerative colitis in rats"J Pharmacol Exp Ther. 307・1. 146-151 (2003)

Yoshihiro Tahara 等人：“肝细胞生长因子促进大鼠实验性溃疡性结肠炎的结肠粘膜修复”J Pharmacol Exp Ther 307·1（2003）。

Takeshi Hori, et al.: "Activation of Hepatocyte Growth Factor in Monkey Stomach Following Gastric Mucosal Injury"J Gastroenterol. (in press). (2004)

Takeshi Hori 等人：“胃粘膜损伤后猴胃中肝细胞生长因子的激活”J Gastroenterol。