マイトトキシンなどの大型海洋天然物の機能解明

阐明线粒体毒素等大型海洋天然产物的功能

• 批准号: 06240208
• 负责人: 村田 道雄
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06240208/
• 关键词: マイトトキシン; 大型天然分子; 超活性; ナトリウムチャネル; ブレベトキシン

昨今、従来の天然物の範疇を越えるマイトトキシン、ゾ-ザンテラトキシン、パリトキシンのような海洋大型分子が注目を集めている。これら大型分子は、非常に強力な生物活性を有しており、その作用機構は薬物等の低分子とは本質的に異なることが予想され、これを解明すれば生命科学の研究に新たな視点を加えることができる。しかし、化学的方法による誘導や変換がを行なうにはあまりに分子が複雑すぎること(および十分量の天然物試料が入手できないこと)などの理由により研究は進んでいない。本研究では、これらの問題点を解決してマイトトキシンなどの大型天然物の作用機構を解明するために、まず精密な3次元構造を決定し、それに基づく実験方法の開発を行なった。筆者は東北大学と共同で、NMRを用いた鎖状部分の立体構造解析を行なった結果、親水性の分子前半部分(C1-C81)については、準安定な回転異性体が多数存在し一定の3次元構造をとらないと推定されたが、疎水性の高い後半部分(C82-C134,R環-F環)は直線的な配座をとると考えられた。この全長約45Åの疎水性部分は細胞膜を貫通するのに十分な長さを有し、ブレベトキシンやシガトキシンなどの膜蛋白(電位依存性Na^+チャネル)に作用するポリエーテルと類似した構造を有する。そこで、この疎水性部位と高い構造類似性を持つブレベトキシンBを用いて薬理学的検討を行なった結果、1-30μg/mlの範囲で用量依存的にマイトトキシンの活性を阻害し、最大でコントロールに対して約80%の抑制を示した。これは、マイトトキシンのターゲット分子上の結合部位にブレベトキシンBが結合して拮抗的に阻害した可能性を示唆する。

Today, the scope of natural substances in the future has become more and more important, such as marine macromolecules. The large molecules have strong biological activity, and the mechanism of action is different from that of the low molecules. The chemical method is to induce the change of molecular structure and to study the reasons for the change of molecular structure. This study aims to solve the problem of the mechanism of large natural objects, determine the precise three-dimensional structure, and develop the basic method. The author of this paper has studied the results of the three-dimensional structural analysis of the lock-like part of the molecular structure of Tohoku University, the first half of the hydrophilic molecule (C1-C81), the quasi-stable and the heterosexual body, and the linear alignment of the second half of the hydrophilic molecule (C82-C134,R ring-F ring). The water-soluble part of the cell membrane, which is about 45 cm long, has a very long and similar structure, which functions as a membrane protein (potential-dependent Na^+). The results of the study on the application chemistry showed that the inhibition of activity of the enzyme in the range of 1-30μg/ml and the maximum inhibition of activity of the enzyme in the range of 1-30μg/ml were about 80%. The binding sites on the molecule of the protein are linked to the inhibition of binding.

项目成果

佐々木 誠: "マイトトキシンの部分合成と立体構造解析" 第36回天然有機化合物討論会講演要旨集. 705-712 (1994)

Makoto Sasaki：“线粒体毒素的部分合成和三维结构分析”第 36 届天然有机化合物会议摘要 705-712（1994 年）。

Katunori Sasaki: "Oxiclation of the 27-Hydroxyl Group Results in a Marked Decrease in the Attinity of Okadair Acid to Protein Phosphatase" Biochemical J.298. 259-262 (1994)

Katunori Sasaki：“27-羟基的氧化导致 Okadair 酸对蛋白磷酸酶的亲和力显着降低”Biochemical J.298。