アルツハイマー病脳内蓄積物質の形成機序

アルツハイマー病脳内には2つの特徴的病変、即ち老人斑と神経原線維変化、が蓄積してくる。前者の主要構成成分はβタンパクであり、後者の主要成分はtauである。即ち、生化学的にいえば、アルツハイマー病は、細胞外にβタンパクが、細胞内にtauがそれぞれ不溶化して蓄積してくる疾患といえるかもしれない。ダウン症脳の解析から、βタンパクの沈着が、tauのそれよりも10年以上先行することが知られている。本班では、沈着するβタンパクの種類の同定を行った。βタンパクは細胞外液中に分泌されることが知られたが、この大部分は40残基のβ1-40である。これに対して、不溶化し、アミロイドを形成しているβタンパクの種類がβ1-40、β1-42、またはβ1-43なのかは議論の多いところであった。本班では、βタンパクのC末端特異抗体を用いて、脳実質内に蓄積しているβタンパクはβ42であることを明確にした。さらにダウン症の解析から、沈着の最初期はβ42であることを確定した。以上の事から、細胞外液中の主要成分であるβ1-40はアミロイド形成に大きな役割を果たしていないことが明かとなった。神経原線維変化内のtauのリン酸化部位は、この異常線維構造物形成の手掛かりになるかもしれないということで徹底的に分析された。その結果PHF-tauのリン酸化はfetal typeおよびnon-fetal typeにわけられることが判明した。non-fetal typeのリン酸化の意味付けが今後の課題として重要である。

アルツハイマー病脳内には2つの特徴的病変、即ち老人斑と神経原線維変化、が蓄積してくる。前者の主要構成成分はβタンパクであり、後者の主要成分はtauである。即ち、生化学的にいえば、アルツハイマー病は、細胞外にβタンパクが、細胞内にtauがそれぞれ不溶化して蓄積してくる疾患といえるかもしれない。ダウン症脳の解析から、βタンパクの沈着が、tauのそれよりも10年以上先行することが知られている。本班では、沈着するβタンパクの種類の同定を行った。βタンパクは細胞外液中に分泌されることが知られたが、この大部分は40残基のβ1-40である。これに対して、不溶化し、アミロイドを形成しているβタンパクの種類がβ1-40、β1-42、またはβ1-43なのかは議論の多いところであった。本班では、βタンパクのC末端特異抗体を用いて、脳実質内に蓄積しているβタンパクはβ42であることを明確にした。さらにダウン症の解析から、沈着の最初期はβ42であることを確定した。以上の事から、細胞外液中の主要成分であるβ1-40はアミロイド形成に大きな役割を果たしていないことが明かとなった。神経原線維変化内のtauのリン酸化部位は、この異常線維構造物形成の手掛かりになるかもしれないということで徹底的に分析された。その結果PHF-tauのリン酸化はfetal typeおよびnon-fetal typeにわけられることが判明した。non-fetal typeのリン酸化の意味付けが今後の課題として重要である。