The role of MHC class II epitopes in spontaneous and therapeutic immune responses targeting liver cancer

MHC II 类表位在针对肝癌的自发和治疗性免疫反应中的作用

基本信息

项目摘要

CD8 T cells are at the forefront of adaptive immunity in the battle against malignant cells. In cancer patients, however, CD8 T cells fail to eliminate cancer cells and enter a state of exhaustion that prevents cancer clearance. In this context MHC class II epitopes which activate CD4 T cells play a major role in supporting CD8 T cell immune responses and driving CD8 T cell differentiation towards an effector phenotype with potent cytolytic properties. In the absence of CD4 T cells, CD8 T cell expansion is reduced in size and poised towards a differentiation state with insufficient recall properties, termed "helpless CD8 T cells". Since the magnitude of antitumoral immune responses is in general low, the contribution of CD4 T cells to CD8 responses is harder to determine than in responses to acute infection. Recently, MHC class II epitopes have been shown to enhance CD8 T cell expansion and tumor infiltration in sarcoma. Interestingly, this effect was independent of surface MHC class II expression by the tumor. This fact implies that tumor antigens which harbor immunogenic MHC class II epitopes are taken up by dendritic cells and presented on the dendritic cells' MHC class II molecules to CD4 T cells. How CD4 T cells direct CD8 T cells towards the tumor and favor oncolysis, however, remains largely elusive. Furthermore, it remains unclear whether this role of CD4 help is specific for sarcoma or applicable to other tumor entities as well. In our research project we aim at elucidating the role of CD4 T cell help in spontaneous immune responses and immunotherapy of hepatocellular carcinoma. For this purpose, our group has developed subcutaneous and autochthonous liver cancer models, defined a number of MHC class I and II epitopes and developed several potent cellular vaccination strategies. In contrast to the data published on sarcoma, we have demonstrated elimination of liver cancer in mice using vaccinations with a single, MHC class I-specific CD8 T cell epitope in the absence of CD4 T cell help. These CD8 T cell responses were induced with a patented, heterologous cancer vaccine that employs a dendritic cell priming followed by a booster immunization with agonistic, costimulatory antibodies. Using this established prime-boost regimen we will analyze the role of CD4 T cell help in spontaneous, adaptive immune responses targeting liver cancer as well as therapeutic T cell vaccines and try to resolve the conflicting results regarding MHC class II epitopes in tumor therapy. We will furthermore extend our studies to other immunotherapies and clarify the role of MHC class II epitopes in checkpoint inhibitor therapies of hepatocellular carcinoma. Finally, using our vaccination technology we will generate a transcriptome profile of CD4 T cell help in CD8 T cells and analyze key molecules and pathways involved in CD4 T cell help.
CD8 T 细胞在对抗恶性细胞的战斗中处于适应性免疫的最前沿。然而,在癌症患者中,CD8 T 细胞无法消除癌细胞,并进入一种无法清除癌症的衰竭状态。在这种情况下,激活 CD4 T 细胞的 MHC II 类表位在支持 CD8 T 细胞免疫反应和驱动 CD8 T 细胞分化为具有有效细胞溶解特性的效应表型方面发挥着重要作用。在缺乏 CD4 T 细胞的情况下,CD8 T 细胞扩增的大小会减小,并准备进入回忆特性不足的分化状态,称为“无助的 CD8 T 细胞”。由于抗肿瘤免疫反应的强度通常较低,因此 CD4 T 细胞对 CD8 反应的贡献比对急性感染的反应更难确定。最近,MHC II 类表位已被证明可以增强肉瘤中 CD8 T 细胞的扩增和肿瘤浸润。有趣的是,这种效应与肿瘤表面 MHC II 类表达无关。这一事实意味着,含有免疫原性 MHC II 类表位的肿瘤抗原被树突状细胞摄取,并在树突状细胞的 MHC II 类分子上呈递给 CD4 T 细胞。然而,CD4 T 细胞如何将 CD8 T 细胞引导至肿瘤并促进溶瘤,目前仍不清楚。此外,目前尚不清楚 CD4 的这种帮助作用是针对肉瘤还是也适用于其他肿瘤实体。在我们的研究项目中,我们旨在阐明 CD4 T 细胞在自发免疫反应和肝细胞癌免疫治疗中的作用。为此,我们小组开发了皮下和原发性肝癌模型,定义了许多 MHC I 类和 II 类表位,并开发了几种有效的细胞疫苗接种策略。与已发表的关于肉瘤的数据相反,我们已经证明,在没有 CD4 T 细胞帮助的情况下,使用单一 MHC I 类特异性 CD8 T 细胞表位疫苗接种可以消除小鼠的肝癌。这些 CD8 T 细胞反应是用一种获得专利的异源癌症疫苗诱导的,该疫苗采用树突状细胞引发,然后使用激动性共刺激抗体进行加强免疫。使用这种既定的初免-加强方案,我们将分析 CD4 T 细胞在针对肝癌的自发、适应性免疫反应以及治疗性 T 细胞疫苗中的作用,并尝试解决肿瘤治疗中有关 MHC II 类表位的相互矛盾的结果。我们还将进一步将我们的研究扩展到其他免疫疗法,并阐明MHC II类表位在肝细胞癌检查点抑制剂疗法中的作用。最后,利用我们的疫苗接种技术,我们将生成 CD8 T 细胞中 CD4 T 细胞辅助的转录组谱,并分析 CD4 T 细胞辅助中涉及的关键分子和途径。

项目成果

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