小児腎腫瘍の発症メカニズムの解析

小儿肾脏肿瘤发生机制分析

• 批准号: 08265216
• 负责人: 仙波 憲太郎
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08265216/
• 关键词: がん; WT1; 発生; 腎臓; SRY; カエル

ウィルムス腫瘍は小児腎腫瘍のうち約90%を占める代表的な悪性腫瘍である。本研究はこの腫瘍の発症に関わる遺伝子として単離されたWT1遺伝子を分子生物学的手法で解析することにより、腫瘍の発症機構を解明することを目指している。本年度は以下のことを明かにした。1.WT1蛋白質はAキナーゼによりDNA結合ドメイン内のSer-365,Ser-393がリン酸化されること、このリン酸化がWT1蛋白質のDNA結合活性および転写制御能を阻害することを証明した。即ち、ホルモン刺激などによって作動するcAMP-A-kinaseの経路によりWT1蛋白質の機能が抑制される可能性を見い出した。2.WT1蛋白質と結合する蛋白質のcDNAとして生殖器の発生に関与するSRYと相同性を示す新規SRY関連遺伝子を単離した。WT1遺伝子は生殖器の発生異常を伴うDenys-Drash症候群の患者において高率に変異が見い出される。我々はWT1蛋白質がこのような遺伝子産物との結合を介して生殖器の発生を制御している可能性を考えてこの新規遺伝子の解析を進めている。3.アフリカツメガエルからWT1遺伝子をクローニングしてその構造および発現を解析した。その結果、WT1遺伝子は脊椎動物にわたって高度に保存されており、前腎と呼ばれる最も原始的な腎臓が発生する初期から発現することが明らかになった。カエル卵のアニマルキャップに腎管を誘導する系を用いてWT1遺伝子の発現を検討したところ、腎管を誘導した場合にのみWT1遺伝子の発現が認められた。以上のことから、WT1遺伝子は脊椎動物にわたって腎臓の発生に関与する可能性が示唆された。現在、この系がWT1蛋白質の機能アッセイ系に利用できるかどうかを検討する目的でdominant negative型WT1遺伝子をカエル卵に発現させて前腎の発生に与える影響を調べている。

About 90% of the total number of small kidney tumors is represented by small kidney tumors. This study aims to elucidate the molecular biology of WT1 gene related to tumor development and its mechanisms. This year, the following is a summary of the results. 1. WT1 protein is A protein that inhibits DNA binding activity and binding inhibition by Ser-365,Ser-393 in DNA binding sites. That is, the possibility of inhibiting the function of WT1 protein in the pathway of cAMP-A-kinase activation due to the stimulation of the protein has been revealed. 2. WT1 protein binding protein cDNA and SRY identity related to genital development WT1 Genital abnormalities associated with Denys-Drash syndrome have a high rate of occurrence. We are interested in the possibility of WT1 protein binding to gene products and the regulation of genital development and the analysis of new genes. 3. Analysis of the structure and occurrence of WT1 gene As a result, WT1 gene is highly conserved in vertebrates, and the most primitive kidney is found in the early stages of development. The development of WT 1 gene is discussed in the context of nephridial induction. The above results indicate that WT1 gene may be involved in vertebrate development. Now, this is the function of WT1 protein, which is used to investigate the development of dominant negative WT1 protein, and to modulate the development and influence of WT1 protein.

项目成果

Kentaro Semba: "cDNA cloning and its pronephros-specific expression of the wilms tumor suppressor gene WT1 from Xeuopus laevis." Gene. 175. 167-172 (1996)

Kentaro Semba：“非洲爪蟾 wilms 肿瘤抑制基因 WT1 的 cDNA 克隆及其前肾特异性表达。”

Mariko Kondo: "Molecular cloning of Xeuopus activin type I receptor and the analysis of 13 expression during embryogenesis" Biochem.Biophys.Res.Commun.218. 549-555 (1996)

Mariko Kondo：“爪蟾激活素 I 型受体的分子克隆和胚胎发生过程中 13 表达的分析”Biochem.Biophys.Res.Commun.218。