正常―がん細胞間作用に基づくがん防御機構の化学生物学的解析

基于正常癌细胞相互作用的癌症防御机制的化学生物学分析

• 批准号: 21K19418
• 负责人: 仙波 憲太郎
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Waseda University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19418/
• 关键词: 細胞間作用; 化合物スクリーニング; 細胞運動; 発がん; ケミカルバイオロジー; がん; ケミカルスクリーニング

がん細胞のまわりを取り囲む正常細胞はがん細胞の増殖とその領域拡大を抑制するが、この機能が損なわれると、がん細胞は正常な組織を破壊しながら増殖を続け、腫瘍を形成するようになる。我々は、KRAS発現細胞（がん細胞モデル）と正常細胞との混合培養系を用いて、正常細胞のもつこの機能を強化する化合物のスクリーニングを行った。その結果、ロニダミン（LND）、ドンペリドン（DPD）を含む3つのヒット化合物を獲得した。22年度は、(1)ヒット化合物が正常細胞の運動能に与える効果の解析、(2)ヒット化合物の標的タンパク質同定にむけた質量分析による解析、(2) 第3の化合物の機能解析、(4) ヒット化合物に感受性をもつヒトがん細胞株を用いた評価を進めた。(1)がん細胞がその領域を拡大する過程で、がん細胞と接する正常細胞は後退する現象を観察した。LNDとDPDはこの後退を抑制することを見出し、その機構にRhoA遺伝子やRac１遺伝子が関与することを示唆した。また、LNDの構造活性相関についても検討した。以上の成果はJournal of Biological Chemistry(doi: 10.1016/j.jbc.2022.102635)とBiochemistry and Biophysics Reports(doi: 10.1016/j.bbrep.2023.101480)に発表した。(2)LND結合ビーズを用いた相対定量質量分析により、約4000の候補タンパク質を得た。これらのうち、複合体を形成する複数のタンパク質が同定されたものに着目して、結合を確認した。(3)第3の化合物が効果を及ぼす正常細胞のシグナル経路を同定した。(4)ヒト肺がん、膵臓がん細胞株約30種を用いて、正常細胞層へのがん細胞の侵入と増殖を評価する系を確立し、LNDやDPDがこの過程を阻害することを見出した。

がん Cell のまわりをtake り囲むNormal cells はがん Cell のProliferation とその区拡大をSuppress するが、このfunction It can cause damage to normal tissue, damage to normal tissue, and proliferation of cells, and formation of tumors. We use KRAS cells, KRAS cells, normal cells, and mixed culture systemsいて、Normal cell のもつこのfunction をStrengthen the する compound のスクリーニングを行った. The results of その, ロニダミン (LND), ドンペリドン (DPD) をcontaining む3 つのヒット compounds を were obtained した. In 2022, (1) Analysis of the motility and effect of ヒット compounds on normal cells, (2) Analysis of the quality of ヒット compounds and its standard タンパク isomorphous properties, and (2) The functional analysis of the third compound, (4) the sensitivity of the ヒット compound to the をもつヒトがん cell line was evaluated using いた価を enter the めた. (1) The area of ​​​​the cells is large and the process is large, and the cells are connected to the normal cells and the phenomenon of regression is observed. LNDとDPDはこのretreatをsuppressionすることを见出し、そのMechanismにRhoA legacy 伝子やRac1 legacy 伝子が关与することをshows instigationした.また、LNDのstructural activity related についても検検した. The above results are published in the Journal of Biological Chemistry (doi: 10.1016/j.jbc.2022.102635) and Biochemistry and Biophysics Reports (doi: 10.1016/j.bbrep.2023.101480). (2) LND combined with a quantitative mass spectrometer, and approximately 4,000 candidate materials were obtained.これらのうち, complex をformation するplural のタンパク性が同定されたものに目して, combination をconfirmation した. (3) The effect of the third compound is the same as that of normal cells. (4) Approximately 30 types of Toro lung and Toro cell lines can be used to invade the Toro and normal cell layer cells. The establishment of the system of reproduction and evaluation, the process of LND and DPD, and the obstacles to the development of the system.

项目成果

正常-がん細胞間相互作用を制御する化合物のスクリーニングとその機能解析

筛选控制正常癌细胞相互作用的化合物及其功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 青山愛;平野弘之;渡邉信元;長田裕之;仙波憲太郎
• 通讯作者: 仙波憲太郎

ドーパミン拮抗薬ドンペリドンは受容体非依存的にがん細胞の拡大を抑制する

多巴胺拮抗剂多潘立酮以不依赖受体的方式抑制癌细胞扩张

• 发表时间: 2022
• 作者: 青山愛;平野弘之;渡邉信元;長田裕之;仙波憲太郎
• 通讯作者: 仙波憲太郎

A dopamine D2 receptor antagonist suppresses oncogenic focus formation in a receptor-independent manner

多巴胺 D2 受体拮抗剂以不依赖受体的方式抑制致癌灶形成

• 发表时间: 2021
• 作者: 青山愛;藤元次郎;平野弘之;渡邉信元;長田裕之;仙波憲太郎
• 通讯作者: 仙波憲太郎