情報伝達におけるプロテインキナーゼCの消失の意義と機構の解析

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細胞に入力された外部刺激の情報は、通常一過性で直ちに消滅する。不必要な情報の持続は細胞に悪影響を与え、発癌にも結び付く。脳下垂体腫瘍由来のGH細胞では甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)刺激に伴うプロラクチン分泌の際に、ε型のプロテインキナーゼC(PKC)が急速に活性化され、その後ダウンレギュレーションがおこる。本研究は、GH細胞の生理的刺激によるPKCεの選択的ダウンレギュレーションが分子機構を解析し、不可逆的な情報消滅の代表とされるPKCのダウンレギュレーションが、細胞の情報伝達においてもつ積極的な意義を明らかにすることを目的として、平成7年度から開始した。昨年度は、GH細胞のTRH刺激によって起こるεの選択的ダウンレギュレーションは、mカルパインによる分解促進によることをあきらかにした。本年度は、カルパインの生理的インヒビターであるカルパスタチンについて検討し、この蛋白質の修飾と遺伝子転写活性化による量的増大がTRH刺激によって誘導されること、及び、この変化はPKCの活性化を介していることを明らかにした。この結果は、εの生理的ダウンレギュレーションに際して、カルパインによる分解活性をその内在性インヒビターであるカルパスタチンが短期および長期にわたって巧妙に制御していることを示唆する。更に、ダウンレギュレーションされないPKCεの開発に世界で初めて成功し、この解析から、選択的ダウンレギュレーションは制御領域の分子構造に依存している可能性を見いだした。今後、このダウンレギュレーションネガチブな分子を用いて、細胞内情報伝達系におけるεの選択的ダウンレギュレーションのより詳細な分子機構とその生理的意義について明らかにすることが期待できる。