哺乳類の生殖活動に与える毒性のメカニズム

对哺乳动物生殖活动的毒性机制

• 批准号: 13027213
• 负责人: 松田 学
• 金额: $ 9.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13027213/
• 关键词: 内分泌攪乱化学物質; エストロゲン; 膣の発生; ビタミンA; ビタミンD; 細胞増殖; FGF7; マウス; 膣; 精巣上体; 輸精管; ビスフェノールA; 精子数

周生期マウスに対するエストロゲン曝露によって生じる膣の不可逆的変化の分子的機構を探った。まず、エストロゲンによる上皮の異常な分化にはFGF7/FGFR2IIIbシグナル伝達系が必須であることが明らかとなった。エストロゲンは、これら成長因子-受容体そのものの遺伝子発現の誘導能を持たないが、FGF結合蛋白質の発現を誘導することで、FGF7シグナルを増強し、上皮の異常分化を生じさせる可能性が示唆された。次に、エストロゲン毒性作用に影響を及ぼすビタミンAの作用に関して、エストロゲンにより周生期特異的に発現することから関与が示唆されていたRBP2の発現解析をex vivo実験系を用いて行なったところ、in vivoにおける実験とは異なり、エストロゲンやFGF7はRBP2の発現誘導を起こさずに膣上皮の連続的増殖を生じさせた。また、ビタミンAはex vivo実験系では、エストロゲンの毒性作用を抑制しなかった。これらの結果から、第一義的には周生期エストロゲンによる膣上皮の異常分化に対するビタミンA作用およびRBP2の役割は限定的なものであり、ビタミンAは、膣以外の組織に対する間接的な作用を介して、異常分化した膣上皮が間質の性質に影響を及ぼす段階や間質が上皮に増殖シグナルを送る段階以降の後期段階に影響を及ぼし、エストロゲンの毒性作用を見かけ上抑制することが示唆された。他方、ビタミンDが、エストロゲンおよびFGF7の毒性作用の初期の段階(上皮の異常分化)を抑制することが、新たに明らかとなった。さらに、エストロゲン曝露により周生期膣組織で発現が変化する遺伝子のDNAアレイを用いた解析を通して、異常上皮の分化マーカーとして、粘膜細胞の増殖調節因子であるTFF1およびPRAPが同定され、上皮の異常増殖や癌化のプロセスに対する関与が示唆された。またエストロゲン様物質による雄生殖輸管の発生や精子の異常に対するビタミンAの抑制作用も明らかとなった。

The mechanism of irreversible molecular changes in the biological process is explored. In addition, FGF7/FGF2 IIIb is a necessary component of the epithelial differentiation. The induction of FGF-binding protein expression, the enhancement of FGF7 protein expression, and the possibility of abnormal epithelial differentiation are also discussed. In vivo, RBP 2 was detected by the expression of FGF2, which was induced by the expression of FGF2 in vivo. The toxic effects of the drug are inhibited by the presence of A substance in vivo. The results are as follows: 1. The abnormal differentiation of epithelium affects the growth of RBP2. 2. The abnormal differentiation of epithelium affects the growth of RBP2. 3. The toxic effect of the drug was inhibited. The initial stage of toxic effect of FGF7 (abnormal differentiation of epithelium) was inhibited by other drugs. In addition, TFF1 and PRAP are closely related to the development and differentiation of abnormal epithelium. The inhibitory effect of the substance on the development of sperm in male reproductive tract

项目成果

Aikawa H, et al.: "Relief effect of vitamin A on the decreased motility of sperm and the increased incidence of malformed sperm in mice exposed neonatally to bisphenol A."Cell & Tissue Research. 315. 119-124 (2004)

Aikawa H 等人：“维生素 A 对新生儿暴露于双酚 A 的小鼠精子活力下降和畸形精子发生率增加有缓解作用。”Cell

Kawahara R, et al.: "Increase in the number of integrinbeta1-immunoreactive monocyte-lineage cells in experimentally-induced adenomyosis in mice."Life Sciences. 73. 907-916 (2003)

Kawahara R 等人：“实验诱导的小鼠子宫腺肌病中整合素β1 免疫反应性单核细胞谱系细胞的数量增加。”生命科学。

M.Matsuda, et al.: "Increased invasion activity of endometrial stromal cells and elevated expression of MMP mRNA in the uterine tissues of mice"American Journal of Obstetrics and Gynecology. 185. 1374-1380 (2001)

M.Matsuda 等人：“小鼠子宫组织中子宫内膜基质细胞的侵袭活性增加，MMP mRNA 的表达升高”美国妇产科杂志。

Kawahara R, et al.: "Upregulation of thymosin beta 4 gene expression in experimentally induced uterine adenomyosis in mice."In Vivo. 17. 561-566 (2003)

Kawahara R 等人：“实验诱导的小鼠子宫腺肌病中胸腺素β4 基因表达的上调。”体内。

T.Mori et al.: "Suppression of the development of experimentally induced uterine adenomyosis by a novel matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817"Experimental Biology and Medicine. 226. 429-433 (2001)

T.Mori 等人：“通过新型基质金属蛋白酶抑制剂 ONO-4817 抑制实验诱导的子宫腺肌病的发展”《实验生物学和医学》。