内分泌攪乱物質並びにその前駆物質の代謝変換とホルモン作用の修飾

内分泌干​​扰物及其前体的代谢转化和激素作用的改变

• 批准号: 13027256
• 负责人: 吉原 新一
• 金额: $ 20.1万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13027256/
• 关键词: 内分泌撹乱物質; エストロゲン活性; 異物代謝; 代謝的活性化; ビスフェノールA; アルキルフェノール類; ベンゾフェノン類; 抗アンドロゲン活性; プロエストロゲン; 異物代謝酵素; フェンチオン; 2-ニトロフルオレン; 内分泌攪乱物質; 異物(薬物)代謝酵素; アルキルフェノール; 大豆イソフラボン

外因性内分泌攪乱物質による生体影響評価に際しては、摂取後の体内での肝チトクロームP450(CYP)を始めとする異物代謝酵素による代謝変換に起因する化学構造の変化に伴うホルモン作用の変動(活性化や不活性化)を考慮する必要がある。しかしながら、現在までのところ報告者らのグループを除けば内分泌攪乱物質並びにその予備軍における内分泌攪乱作用の変動因子としての異物代謝に着目した系統的研究は余り見られない。そこで今回、異物代謝学的観点から内分泌攪乱物質及びその前駆物質による生体影響評価に資することを目指して、従来の成果を更に発展させるべく以下の諸課題について検討した。1.BPAの活性代謝物MBPの生成機構の解明及び胎仔肝レベルにおける生成の可能性の検討活性代謝物MBPはラットのみならずマウス、サル、ヒトの肝S9によっても生成された。またその生成は肝ミクロソーム中のCYPとサイトソールの50-70%硫安分画画分中の未知因子が関与するBPAのC-phenyl結合のラジカル解裂を伴うP-Isopropenylphenolラジカルの2量体化という異物代謝学的にも極めて興味深い特徴を示すことが示唆された。一方、胎仔肝レベルにおける生成の可能性については^3H-BPAを投与したカニクイサルの胎仔肝の提供を受け目下鋭意検討中である。2.アルキルフェノール類の代謝変換とエストロゲン活性の変動工業用Nonylphenolやtert-Octylphenolのエストロゲン活性はラット肝S9による代謝変換により、それらのエストロゲン活性は減弱されることが明らかとなった。3.紫外線吸収剤ベンゾフェノン類の内分泌攪乱活性の構造活性相関並びに代謝変換が及ぼす影響2,4,4'-Trihydroxybenzophenone,2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenone,2,3',4,4'-Tetrahydroxybenzophenoneなど4位に水酸基を有するものに特に強いエストロゲン活性並びに抗アンドロゲン活性が認められた。また、弱いエストロゲン活性しか示さない2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone(Benzo-phenone-3)はラット肝ミクロソームのCYPにより0-脱メチル化され2,4-Dihydroxybenzophenoneへと代謝変換を受けることによりエストロゲン活性の増強が認められた。

In order to evaluate the biological effects of exogenous endocrine disruptors, it is necessary to consider the causes of metabolic changes in the liver P450(CYP) after extraction. The study of endocrine disruptors and the preparation of endocrine disruptors and foreign body metabolism is still ongoing. In this paper, the main points of foreign body metabolism, such as endocrine disruptors and precursors, biological impact assessment, research and development of future achievements, and the following topics are discussed. 1. The mechanism of formation of BPA active metabolite MBP and the possibility of formation of BPA active metabolite MBP were investigated. 50-70% of CYP and protein components in the production of BPA are related to the C-phenyl binding of BPA and the cleavage of P-Isopropylphenol. The possibility of the production of H-BPA and the supply of H-BPA in the fetal liver are under discussion. 2. Metabolic change of all kinds of nonylphenol and its activity for industrial use Nonylphenol and its activity for industrial use Nonylphenol and its activity for industrial use Nonylphenol and its activity for industrial use Nonylphenol and its activity for industrial use 3. UV-absorbing agents are related to the structural activity of endocrine disruptors and affect the metabolic changes and activities of 2,4,4'-Trihydroxybenzophenone, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenone, 2,3',4,4'-Tetrahydroxybenzophenone. 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone(Benzo-phenone-3) is the most potent metabolite of CYPs.

项目成果

O.Ueda: "Metabolism of 2-Nitrofluorene, an Environmental Pollutant, by Liver Preparations of Sea Bream, Pagrus major"Xenobiotica. 32. 667-682 (2002)

O.Ueda：“真鲷肝脏制剂对环境污染物 2-硝基芴的代谢”Xenobiotica。

S.Yoshihara: "Metabolic Activation of Bisphenol A by Rat Liver S9 Fraction"Toxicological Sciences. 62. 221-227 (2001)

S.Yoshihara：“大鼠肝脏 S9 组分对双酚 A 的代谢激活”毒理学科学。

S.Kitamura: "Reductive Metabolism of p,p'-DDT and o,p'-DDT by Rat Liver Cytochrome P450"Drug Metab. Dispos.. 30. 113-118 (2002)

S.Kitamura：“大鼠肝脏细胞色素 P450 对 p,p-DDT 和 o,p-DDT 的还原代谢”药物代谢。

S.Sanoh: "Cytochrome P450 1A1/2 Mediated Metabolism of trans-Stilbene in Rats and Humans"Biological and Pharmaceutical Bulletin. (in press). (2002)

S.Sanoh：“细胞色素 P450 1A1/2 介导的大鼠和人类反式二苯乙烯代谢”生物和药物通报。

S.Kitamura et al.: "Estrogenic Activity of Styrene Oligomers after Metabolic Activation by Rat Liver Microsomes."Environmental Health Perspectives. 111(3). 329-334 (2003)

S.Kitamura 等人：“大鼠肝微粒体代谢激活后苯乙烯低聚物的雌激素活性。”环境健康观点。