炭素-炭素結合の壊裂を伴う新規代謝機構の解明及び代謝物のエストロゲン活性への影響

阐明涉及碳-碳键断裂的新型代谢机制以及代谢物对雌激素活性的影响

• 批准号: 18710057
• 负责人: 奥田 勝博
• 金额: $ 1.86万
• 依托单位: Hiroshima International University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18710057/
• 关键词: 内分泌撹乱化学物質; 薬物代謝; 神経保護

ビスフェノールA誘導体、エストロゲン活性を有する化合物、さらには環境化学物質をラット肝S9で代謝させ、その抽出物について酵母を用いたレポーターアッセイによるエストロゲン活性の検討を行った。いくつかの化合物において代謝活性化および不活性化が確認され、その中でも4-isopropyl-3-methylphenol及び4-sec-butylpheno1が代謝によって強力なエストロゲン活性を有する化合物へと変換されることを明らかにした。本代謝物はHPLC分析において基質よりも極性の低い化合物であることが確認され、薬物代謝の面でも興味深い結果を示した。更に、質量分析によって、それらの代謝物はそれぞれの基質の2量体であることが示唆された。それによって、これまで我々が発見したビスフェノールA新規代謝物の生成メカニズムは、炭素-炭素結合の開列によってフェノールが脱離し、生成した3級カチオンの2量体化反応によるものであることが強く示唆された。また、エストラジオールが有する神経保護作用に着目し、エストラジオールおよびエストロゲン活性を有する化合物の神経保護作用を比較検討した。まず、ミトコンドリアの代表的な抗酸化酵素としてMnSODに着目して、化合物添加によるMnSODの誘導を神経芽細胞腫由来SH-SY5Y細胞を用いて検討したが、有意なMnSODタンパク質の発現上昇は観察されなかった。そこで、アポトーシスの実行酵素であるcaspase-3の過酸化水素による誘導に各化合物が与える影響を検討した。その結果、エストラジオール及び、ビスフェノールAの新規代謝物であるMBPがcaspase-3の誘導を抑制することを明らかにした。この抑制はエストロゲン受容体のアンタゴニストであるICI182,780によって阻害される傾向も観察され、一部エストロゲン受容体を介した作用であることも示唆された。

A compound, an environmental chemical, A metabolite, an extract, a yeast, an inducer, an inhibitor, an inhibitor, Metabolically active and inactive compounds were identified, and compounds with metabolic activity of 4-isopropyl-3-methylphenol and 4-sec-butylpheno1 were identified. This metabolite was identified by HPLC analysis for low polar compounds in the matrix, and the results for the surface of the metabolite were shown. In addition, the quality analysis of the two metabolites was carried out. A new metabolite production method was developed for carbon and carbon binding. A new metabolite production method was developed for carbon and carbon binding. A new metabolite production method was developed for carbon binding. A comparative study of neuroprotective effects of compounds with high activity MnSOD, a representative anti-acidification enzyme, was detected in SH-SY5Y cells by chemical analysis. MnSOD was induced by chemical addition. To investigate the effects of various compounds on the induction of peracidified caspase-3 The results showed that MBP-3 was inhibited by A new metabolite of MBP-3 This is the case with ICI182,780, which is the first time that the receptor has been detected.

项目成果

エストロゲン活性を有する化合物のSH-SY5Y細胞における神経保護効果の検討

具有雌激素活性的化合物对 SH-SY5Y 细胞的神经保护作用的检查

• 发表时间: 2008
• 作者: Ishii,N.;S.Homma-Takeda;K.Tagami;S.Fuma;H.Takeda;吉永 裕介;Nobuyoshi ISHII;Shosaku Kashiwada;Shosaku Kashiwada;Nobuyoshi ISHII;石井 伸昌;奥田 勝博;矢田部 真紀
• 通讯作者: 矢田部 真紀