ドーパミン情報伝達とシグナル統合細胞間分子回路

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線条体にはドーパミンにより制御されるリン酸化蛋白DARPP-32 (dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。DARPP-32はプロテインキナーゼA (PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1 (PP-1)活性抑制蛋白として、神経型サイクリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化されるとPKA活性抑制蛋白として作用する。DARPP-32はイオンチャンネルやレセプターの機能を調節しており、ドーパミンが効率的に作用するために必須なリン酸化蛋白である。線条体ニューロンにおけるDARPP-32リン酸化調節機構の薬理学的解析で、線条体-黒質神経路を構成するdirect pathway neuronと線条体-淡蒼球神経路を構成するindirect pathway neuronでは神経伝達物質による情報伝達パターンが異なることを示唆する知見を得ている。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)作用の解析では、mGluR5活性化によりDARPP-32のThr34残基のリン酸化が促進されること、Thr34残基リン酸化促進は内因性アデノシン作用の増強によりcAMP産生が亢進した結果であること、mGluR5によりERKが活性化されアデノシンA_<2A>受容体機能を促進することを明らかにした。つまり、mGluR5は選択的にindirect pathway neuronのアデノシンA_<2A>受容体作用を増強している。また、ニコチン性アセチルコリン受容体作用の解析では、ニコチン低濃度(1μM)では選択的にindirect pathway neuronに作用し、ニコチン高濃度(100μM)では選択的にdirect pathway neuronに作用することを示唆する結果を得ている。これらのシナプス情報伝達、細胞内情報伝達の解析により得られた結果をもとに、さらに、線条体ニューロン間情報伝達の解析へと展開して行きたい。