ドーパミン情報伝達とシグナル統合細胞間分子回路

多巴胺信息传递与信号整合细胞间分子电路

• 批准号: 13035048
• 负责人: 西 昭徳
• 金额: $ 4.8万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13035048/
• 关键词: 線条体; ドーパミン; 細胞内情報伝達系; リン酸化; DARPP-32; ギャップ結合

線条体にはドーパミンにより制御されるリン酸化蛋白DARPP-32 (dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。DARPP-32はプロテインキナーゼA (PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1 (PP-1)活性抑制蛋白として、神経型サイクリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化されるとPKA活性抑制蛋白として作用する。DARPP-32はイオンチャンネルやレセプターの機能を調節しており、ドーパミンが効率的に作用するために必須なリン酸化蛋白である。線条体ニューロンにおけるDARPP-32リン酸化調節機構の薬理学的解析で、線条体-黒質神経路を構成するdirect pathway neuronと線条体-淡蒼球神経路を構成するindirect pathway neuronでは神経伝達物質による情報伝達パターンが異なることを示唆する知見を得ている。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)作用の解析では、mGluR5活性化によりDARPP-32のThr34残基のリン酸化が促進されること、Thr34残基リン酸化促進は内因性アデノシン作用の増強によりcAMP産生が亢進した結果であること、mGluR5によりERKが活性化されアデノシンA_<2A>受容体機能を促進することを明らかにした。つまり、mGluR5は選択的にindirect pathway neuronのアデノシンA_<2A>受容体作用を増強している。また、ニコチン性アセチルコリン受容体作用の解析では、ニコチン低濃度(1μM)では選択的にindirect pathway neuronに作用し、ニコチン高濃度(100μM)では選択的にdirect pathway neuronに作用することを示唆する結果を得ている。これらのシナプス情報伝達、細胞内情報伝達の解析により得られた結果をもとに、さらに、線条体ニューロン間情報伝達の解析へと展開して行きたい。

Line body に は ド ー パ ミ ン に よ り suppression さ れ る リ ン acidic protein DARPP - 32 (dopamine - and cAMP - regulated phosphoprotein of Mr 32 kda) が sentaku of に 発 now し て い る. DARPP - 32 は プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ A (PKA) に よ り Thr34 residues が リ ン acidification さ れ る と プ ロ テ イ ン フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ 1 (PP - 1) activity of protein と し て, god 経 サ イ ク リ ン dependency キ ナ ー ゼ (Cdk5) に よ っ て Thr75 residues が リ ン acidification さ れ る と PKA activity of protein と し て role す る. DARPP - 32 は イ オ ン チ ャ ン ネ ル や レ セ プ タ ー の function を adjust し て お り, ド ー パ ミ ン が sharper rate に role す る た め に must な リ ン acidic protein で あ る. Line body ニ ュ ー ロ ン に お け る DARPP - 32 リ ン acidification regulator の 薬 neo-confucianism analytical で, line body - black mass 経 way god を constitute す る direct pathway neuron と line body - pale pale god 経 road を constitute す る indirect pathway Neuron で は god 経 伝 of material に よ る intelligence 伝 da パ タ ー ン が different な る こ と を in stopping す る knowledge を have て い る. Metabolic type グ ル タ ミ ン acid subjected to let body (mGluR) の parsing で は, mGluR5 activeness に よ り DARPP - 32 の Thr34 residues の リ ン acidification が promote さ れ る こ と, Thr34 residues リ ン acidification promote は endogenous ア デ ノ シ ン role の raised strong に よ り cAMP produce が hyperthyroidism し た results で あ る こ と, mG LuR5 に よ り ERK が activeness さ れ ア デ ノ シ ン A_ < 2 > a function of the capacity of body を promote す る こ と を Ming ら か に し た. The つ ま り, mGluR5 は sentaku に indirect pathway neuron の ア デ ノ シ ン A_ < 2 > a subjected to let the body strong を raised し て い る. ま た, ニ コ チ ン sex ア セ チ ル コ リ ン subjected to let body の parsing で は, ニ コ チ ン low concentration (1 microns) で は sentaku に of indirect pathway neuron に し, ニ コ チ ン high concentration (100 microns) で は sentaku に of direct pathway The neuronに effect する る とを とを prompts する results を て る る る. こ れ ら の シ ナ プ ス intelligence 伝 da, intracellular intelligence 伝 の parsing に よ り have ら れ た results を も と に, さ ら に, line body ニ ュ ー ロ ン between intelligence 伝 da の parsing へ と expand し て line き た い.

项目成果

Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J.Neurochem.. (in press). (2002)

Matsuyama S：“神经降压素通过激活多巴胺 D1 型受体调节新纹状体神经元中的 DARPP-32 Thr34 磷酸化”J.Neurochem..（出版中）。

Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J Neurochem. 81. 325-334 (2002)

Matsuyama S：“神经降压素通过激活多巴胺 D1 型受体调节新纹状体神经元中的 DARPP-32 Thr34 磷酸化”J Neurochem。

Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J Neurochem. 81. 832-841 (2002)

Nishi A：“NMDA 和 AMPA 受体对 PKA 和 Cdk5 位点 DARPP-32 去磷酸化的调节：钙调神经磷酸酶和蛋白磷酸酶 2A 的不同作用”J Neurochem。

Bibb JA: "Phosphorylation of Protein Phosphatase Inhibitor-1 by Cdk5"J.Biol.Chem.. 276. 14490-14497 (2001)

Bibb JA：“Cdk5 对蛋白磷酸酶抑制剂 1 的磷酸化”J.Biol.Chem.. 276. 14490-14497 (2001)

Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J. Neurochem.. (in press). (2002)

Nishi A：“NMDA 和 AMPA 受体对 PKA 和 Cdk5 位点 DARPP-32 去磷酸化的调节：钙调神经磷酸酶和蛋白磷酸酶 2A 的不同作用”J。