慢性骨髄性白血病急性転化のメカニズムの解明および早期遺伝子診断の確立

慢性粒细胞白血病急变机制的阐明及早期基因诊断的建立

• 批准号: 13218096
• 负责人: 下田 和哉
• 金额: $ 24.26万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218096/
• 关键词: G-CSF; Stat3; C; EBPα; Tyk2; IFN-α; Rack-1; 慢性骨髄性白血病; 急性転化; インターフェロン α; Jakキナーゼ; Stat; CML; blstic crisis; SHIP-1; マイクロアレイ

白血病は正常の好中球造血メカニズムの破綻が原因と考えられる。好中球分化に必須なサイトカインである顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)刺激時に主に活性化されるStat3の下流に位置するシグナル伝達物質の同定を行い、G-CSF刺激時に活性化されるStat3は、C/EBPαの発現を上昇させることにより好中球分化を促進していることを見出した。しかし、血球特異的Stat3欠損マウスでは、好中球系細胞は存在し、減少ではなくむしろ増加していた。またG-CSF刺激によるコロニー形成能や細胞増殖能は、Stat3が欠損するとより亢進しており、Erkの恒常的活性化が見られた。よってin vivoでは、G-CSF刺激で活性化されるStat3はG-CSFのシグナルを負に制御すること、G-CSFによる好中球造血はMAPキナーゼを介する経路により行われることを明らかにした。さらに、CMLの治療に用いられ、骨髄細胞増殖抑制作用があるIFN-αの作用機序の解析を行った。JakキナーゼであるTyk2の欠損マウスを作成し、IFN-αのシグナル伝達におけるTyk2の役割を検討した。IFN-αによる造血細胞増殖抑制作用は、Tyk2欠損時には消失し、IFN-αによる造血抑制のシグナル伝達にはTyk2が必須であった。また、IFN-αによるB細胞増殖の抑制は、Tyk2の下流の転写因子であるStat1欠損細胞ではみとめられず、JakキナーゼであるTyk2が、Stat以外のシグナル伝達物質を介してIFN-αの細胞増殖抑制シグナルを伝達することを明らかにし、その候補として、Rack-1(Receptor for activated C kinase1)をクローニングした。

人们认为白血病是由正常中性粒细胞造血机制崩溃引起的。我们确定了位于STAT3下游的信号传感器，该信号传感器主要是在刺激粒细胞菌落刺激因子（G-CSF）的刺激后激活的，这是一种对中性粒细胞分化的细胞因子，并发现在G-CSF刺激时被激活的STAT3可通过增加C/EBPα的表达来促进中性粒细胞分化。然而，在血细胞特异性的STAT3缺乏小鼠中，中性粒细胞存在并增加而不是减少。此外，当STAT3缺乏时，G-CSF刺激的集落形成和细胞增殖能力更加增强，从而导致ERK的组成型激活。因此，由G-CSF刺激激活的体内STAT3对G-CSF的信号进行了负调节，并且G-CSF的中性粒细胞造血症是通过MAP激酶介导的途径实现的。此外，我们分析了用于治疗CML的IFN-α的作用机理，并具有髓样细胞增殖的抑制作用。我们创建了缺乏JAK激酶TYK2的小鼠，并检查了TYK2在IFN-α信号传导中的作用。当TYK2缺乏时，消除了IFN-α对造血细胞增殖的抑制作用，而TYK2对于通过IFN-α信号传导造血抑制至关重要。此外，在TYK2下游的STAT1缺陷细胞（一种转录因子）中未观察到IFN-α的B细胞增殖，并且发现Tyk2（一种JAK激酶Tyk2（一种JAK激酶）通过信号传输的IFN-α信号传递了细胞增殖抑制信号，而不是STAT和rack-1 claine and as as as as active c kInone1 c kinone1 c kinone1 clone clongone。

项目成果

Shimoda K et al.: "Tyk is required for the induction and nuclear translocation of Daxx which regulates IFNα induced suppression of B lymphocyte formation"Journal of Immunology. 169. 4707-4711 (2002)

Shimoda K 等人：“Tyk 是 Daxx 的诱导和核转位所必需的，Daxx 调节 IFNα 诱导的 B 淋巴细胞形成抑制”Journal of Immunology 169. 4707-4711 (2002)。

Signal transducers and activators of transcription 3 augments the transcriptional activity of CCAAT/enhancer binding protein a in G-CSF signaling pathway.

信号转导子和转录激活子 3 增强 G-CSF 信号通路中 CCAAT/增强子结合蛋白 a 的转录活性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Biological Chemistry 280
• 作者: Numata A;Shimoda K;Kamezaki K et al.
• 通讯作者: Kamezaki K et al.

Seto Y et al.: "Enhanced Th2 Cell-mediated Allergic Inflammation in Tyk2-deficient Mice"Journal of Immunology. 170. 1077-1083 (2003)

Seto Y 等人：“Tyk2 缺陷小鼠中 Th2 细胞介导的过敏性炎症增强”免疫学杂志。

Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells.

Tyk2 对于肥大细胞中 IFN-α 诱导的基因表达至关重要。

• 发表时间: 2004
• 期刊: International Archives of Allergy and Immunology 134
• 作者: Kamezaki K et al.;Muromoto R et al.;Mori Y et al.
• 通讯作者: Mori Y et al.

Numata A et al.: "Therapy-related chronic myelogenous leukemia following autologous stem cell transplantation for Ewing's sarcoma"British J Haematol. (in press).

Numata A 等人：“尤文氏肉瘤自体干细胞移植后治疗相关的慢性粒细胞白血病”英国 J Haematol。