慢性骨髄性白血病急性転化のメカニズムの解明および早期遺伝子診断の確立

慢性粒细胞白血病急变机制的阐明及早期基因诊断的建立

• 批准号: 13218096
• 负责人: 下田 和哉
• 金额: $ 24.26万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218096/
• 关键词: G-CSF; Stat3; C; EBPα; Tyk2; IFN-α; Rack-1; 慢性骨髄性白血病; 急性転化; インターフェロン α; Jakキナーゼ; Stat; CML; blstic crisis; SHIP-1; マイクロアレイ

白血病は正常の好中球造血メカニズムの破綻が原因と考えられる。好中球分化に必須なサイトカインである顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)刺激時に主に活性化されるStat3の下流に位置するシグナル伝達物質の同定を行い、G-CSF刺激時に活性化されるStat3は、C/EBPαの発現を上昇させることにより好中球分化を促進していることを見出した。しかし、血球特異的Stat3欠損マウスでは、好中球系細胞は存在し、減少ではなくむしろ増加していた。またG-CSF刺激によるコロニー形成能や細胞増殖能は、Stat3が欠損するとより亢進しており、Erkの恒常的活性化が見られた。よってin vivoでは、G-CSF刺激で活性化されるStat3はG-CSFのシグナルを負に制御すること、G-CSFによる好中球造血はMAPキナーゼを介する経路により行われることを明らかにした。さらに、CMLの治療に用いられ、骨髄細胞増殖抑制作用があるIFN-αの作用機序の解析を行った。JakキナーゼであるTyk2の欠損マウスを作成し、IFN-αのシグナル伝達におけるTyk2の役割を検討した。IFN-αによる造血細胞増殖抑制作用は、Tyk2欠損時には消失し、IFN-αによる造血抑制のシグナル伝達にはTyk2が必須であった。また、IFN-αによるB細胞増殖の抑制は、Tyk2の下流の転写因子であるStat1欠損細胞ではみとめられず、JakキナーゼであるTyk2が、Stat以外のシグナル伝達物質を介してIFN-αの細胞増殖抑制シグナルを伝達することを明らかにし、その候補として、Rack-1(Receptor for activated C kinase1)をクローニングした。

Leukemia is normal and good in the ball hematopoiesis The activation of Stat3 and the down-stream position of Stat3 are essential for the differentiation of human granulocytes. The activation of Stat3 and the rise of C/EBPα are essential for the differentiation of human granulocytes. In addition, there is a decrease in the number of cells in the cell line. G-CSF stimulation results in the formation of cell proliferation, depletion of Stat3, and constant activation of Erk. G-CSF activation in vivo, G-CSF activation in vivo, G-CSF activation in In addition, the mechanism of IFN-α action was analyzed in the treatment of CML and the inhibition of bone marrow cell proliferation. Jak IFN-α-induced inhibition of hematopoietic cell proliferation disappears when Tyk2 is deficient. IFN-α-induced inhibition of hematopoietic cell proliferation occurs when Tyk2 is deficient. Inhibitory effects of IFN-α on B cell proliferation, Tyk2 down-stream transcription factor, Stat1 deficient cells, Jak, Tyk2, substances other than Stat on IFN-α cell proliferation inhibition, Rack-1(Receptor for activated C kinase1), etc.

项目成果

Shimoda K et al.: "Tyk is required for the induction and nuclear translocation of Daxx which regulates IFNα induced suppression of B lymphocyte formation"Journal of Immunology. 169. 4707-4711 (2002)

Shimoda K 等人：“Tyk 是 Daxx 的诱导和核转位所必需的，Daxx 调节 IFNα 诱导的 B 淋巴细胞形成抑制”Journal of Immunology 169. 4707-4711 (2002)。

Human cord blood- and bone marrow-derived CD34+ cells regenerate gastrointestinal epithelial cells

• DOI: 10.1096/fj.04-2396fje
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ishikawa, F;Yasukawa, M;Harada, M
• 通讯作者: Harada, M

Shimoda. K, et al: "Partial Impairment of IL-12 and IL-18 Signaling in Tyk2-deficient Mice"Blood. (in press).

下田。

Tyk2 is essential for IFN-a-induced gene expression in mast cells.

Tyk2 对于肥大细胞中 IFN-α 诱导的基因表达至关重要。

• 发表时间: 2004
• 期刊: International Archives of Allergy and Immunology 134
• 作者: Kamezaki K et al.;Muromoto R et al.;Mori Y et al.
• 通讯作者: Mori Y et al.

Numata A et al.: "Therapy-related chronic myelogenous leukemia following autologous stem cell transplantation for Ewing's sarcoma"British J Haematol. (in press).

Numata A 等人：“尤文氏肉瘤自体干细胞移植后治疗相关的慢性粒细胞白血病”英国 J Haematol。