中枢神経系発生における分化抑制転写因子Id4の機能解析

<研究目的>中枢神経系のグリア細胞の1つオリゴデンドロサイトは神経細胞の機能維持に必須であるだけでなく,多発性硬化症やある種のグリオーマ及びグリオブラストーマの発生に関与するなど、生理的・病理的に重要であるが、その発生については未知の点が多い。加えて、オリゴデンドロサイト前駆細胞は特定の培養条件下で多分化能を有する神経幹細胞に脱分化するなどその発生・脱分化の機構の解明は中枢神経系の再生治療法の新規開発の糸口になることが期待される。本課題ではオリゴデンドロサイトの発生および脱分化の過程で発現が調節されているHLH因子Id4とオリゴデンドロサイトの発生を誘導するbHLH転写因子olig2の機能について検討した。<研究成果>(1)Id4の生体内での機能を検討するためId4欠損マウスを作製し検討した結果、Id4欠損マウス脳は野生型に比べ有意に縮小していることが明らかとなった。神経発生について詳しい解析を行うためId4欠損神経幹細胞(Id4(-/-)NSC)を単離・培養し、神経分化について検討した結果はId4(-/-)NSCは甲状腺ホルモンおよびBMPに対し高い感受性を示し、野生型にくらべ早期にオリゴデンドロサイトおよびアストロサイトへと分化した。この結果はId4がオリゴデンドロサイトの分化のみならずアストロサイトの分化のタイミングも制御していることを示唆している。(2)神経発生におけるolig2の機能解析を行った結果、神経幹細胞からアストロサイトへの発生過程でolig2が消失することを見い出した。加えてolig2がアストロサイト分化の中枢機構であるSTAT3/p300の結合を阻害することでアストロサイトの分化を抑制することを突き止めた。この結果はolig2がオリゴデンドロサイトの分化誘導因子およびアストロサイトの分化抑制因子として2つの機能を有していることを示している。

<研究目的>中枢神経系のグリア細胞の1つオリゴデンドロサイトは神経細胞の機能維持に必須であるだけでなく,多発性硬化症やある種のグリオーマ及びグリオブラストーマの発生に関与するなど、生理的・病理的に重要であるが、その発生については未知の点が多い。加えて、オリゴデンドロサイト前駆細胞は特定の培養条件下で多分化能を有する神経幹細胞に脱分化するなどその発生・脱分化の機構の解明は中枢神経系の再生治療法の新規開発の糸口になることが期待される。本課題ではオリゴデンドロサイトの発生および脱分化の過程で発現が調節されているHLH因子Id4とオリゴデンドロサイトの発生を誘導するbHLH転写因子olig2の機能について検討した。<研究成果>(1)Id4の生体内での機能を検討するためId4欠損マウスを作製し検討した結果、Id4欠損マウス脳は野生型に比べ有意に縮小していることが明らかとなった。神経発生について詳しい解析を行うためId4欠損神経幹細胞(Id4(-/-)NSC)を単離・培養し、神経分化について検討した結果はId4(-/-)NSCは甲状腺ホルモンおよびBMPに対し高い感受性を示し、野生型にくらべ早期にオリゴデンドロサイトおよびアストロサイトへと分化した。この結果はId4がオリゴデンドロサイトの分化のみならずアストロサイトの分化のタイミングも制御していることを示唆している。(2)神経発生におけるolig2の機能解析を行った結果、神経幹細胞からアストロサイトへの発生過程でolig2が消失することを見い出した。加えてolig2がアストロサイト分化の中枢機構であるSTAT3/p300の結合を阻害することでアストロサイトの分化を抑制することを突き止めた。この結果はolig2がオリゴデンドロサイトの分化誘導因子およびアストロサイトの分化抑制因子として2つの機能を有していることを示している。