糖尿病再生医療に向けた類β細胞化の標的となりうる組織幹細胞の同定と解析

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転写因子PDX-1は膵臓の初期発生に不可欠であるばかりでなく、胎生後期以降は主に膵β細胞に限局し、その機能維持に重要な役割を担っている。我々は以前Cre/loxPシステムにより異所性に、かつ恒常的にPDX-1を発現誘導できる遺伝子改変マウス(CAG-PDX1マウス)を作製した。本年度はこのマウスを膵前駆細胞においてCre酵素を発現するマウス(Ptfla-Creマウス)と交配し、膵前駆細胞における恒常的PDX-1発現誘導が膵分化プログラムに与える影響について検討した。PtflaCre; CAG-PDX1マウスの膵臓では腺房細胞、膵管細胞等全てのlineageにPDX-1が発現しており、生後2週頃より外分泌細胞の著しい低形成をきたし、膵重量は約60%低下していた。一方外分泌領域には多くの膵管様構造を呈する細胞が出現し、これらの細胞は膵管細胞のマーカーであるサイトケラチンを発現していた。次にCAG-PDX1マウスを膵外分泌細胞のlineageにのみCre酵素を発現するElastase-Creマウスと交配したところ、Elastase-Cre; CAG-PDX1マウスの膵臓外分泌領域には前述と同様の膵管様細胞が認められた。これらの結果は異所性に誘導されたPDX-1が膵管の過形成を誘導するのではなく、膵外分泌細胞から膵管への分化転換を誘導することを示している。またPtfla-Cre; CAG-PDX1マウスのインスリン含量は野生型マウスに比し約30%増加しており、組織学的検討においてβ細胞の過形成が観察された。以上の結果から膵外分泌細胞の分化・成熟にはPDX-1の発現低下が不可欠であり、膵前駆細胞において恒常的に発現したPDX-1がacinoductal transdifferentiationを誘導することが示され、そしてPDX-1の恒常的な発現がβ細胞の発生・分化により有利な環境を提供する可能性が示唆された。