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糖尿病再生医療に向けた類β細胞化の標的となりうる組織幹細胞の同定と解析

鉴定和分析可作为糖尿病再生医学类 β 细胞转化靶标的组织干细胞

基本信息

批准号：
15039222
负责人：
山崎義光
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子PDX-1は膵臓の初期発生に不可欠であるばかりでなく、胎生後期以降は主に膵β細胞に限局し、その機能維持に重要な役割を担っている。我々は以前Cre/loxPシステムにより異所性に、かつ恒常的にPDX-1を発現誘導できる遺伝子改変マウス(CAG-PDX1マウス)を作製した。本年度はこのマウスを膵前駆細胞においてCre酵素を発現するマウス(Ptfla-Creマウス)と交配し、膵前駆細胞における恒常的PDX-1発現誘導が膵分化プログラムに与える影響について検討した。PtflaCre; CAG-PDX1マウスの膵臓では腺房細胞、膵管細胞等全てのlineageにPDX-1が発現しており、生後2週頃より外分泌細胞の著しい低形成をきたし、膵重量は約60%低下していた。一方外分泌領域には多くの膵管様構造を呈する細胞が出現し、これらの細胞は膵管細胞のマーカーであるサイトケラチンを発現していた。次にCAG-PDX1マウスを膵外分泌細胞のlineageにのみCre酵素を発現するElastase-Creマウスと交配したところ、Elastase-Cre; CAG-PDX1マウスの膵臓外分泌領域には前述と同様の膵管様細胞が認められた。これらの結果は異所性に誘導されたPDX-1が膵管の過形成を誘導するのではなく、膵外分泌細胞から膵管への分化転換を誘導することを示している。またPtfla-Cre; CAG-PDX1マウスのインスリン含量は野生型マウスに比し約30%増加しており、組織学的検討においてβ細胞の過形成が観察された。以上の結果から膵外分泌細胞の分化・成熟にはPDX-1の発現低下が不可欠であり、膵前駆細胞において恒常的に発現したPDX-1がacinoductal transdifferentiationを誘導することが示され、そしてPDX-1の恒常的な発現がβ細胞の発生・分化により有利な環境を提供する可能性が示唆された。

PDX-1 plays an important role in the early development of the fetus, the regulation of beta cells and the maintenance of their functions in the late fetal stage. We have been trying to control Cre/loxP system development by changing the nature of PDX-1. This year, the expression of PDX-1 was detected in Ptfla-Cre cells, mating cells, and cells with constant PDX-1 expression. PtflaCre; CAG-PDX-1 is present in the entire lineage of glandular cells, ductal cells, etc. At 2 weeks after birth, the exocrine cells are present in the lower lineage, and the weight of PDX-1 is about 60% lower. A large number of exocrine cells were found in the exocrine domain, and the cells were found in the exocrine domain. CAG-PDX1 is the same as ELASTASE-Cre, ELASTASE-Cre, CAG-PDX1 is the same as ELASTASE-Cre, CAG-PDX1 is the same as ELASTASE-Cre, CAG-PDX1 is the same as ELASTASE-Cre. The results showed that PDX-1 could be induced to differentiate from exocrine cells, and PDX-1 could be induced to differentiate from exocrine cells Ptfla-Cre; CAG-PDX1 protein content increased by about 30% compared with wild-type protein. Histological examination showed that the formation of beta cells was observed. These results indicate that PDX-1 expression in exocrine cell differentiation and maturation cannot be reduced, that PDX-1 expression in exocrine cell differentiation and maturation can be induced constantly, and that PDX-1 expression in exocrine cell differentiation and maturation can provide a favorable environment for β cell differentiation and differentiation.