ニーマンピック病C型の神経変性機構の解明

阐明C型尼曼-皮克病的神经退行性机制

• 批准号: 16015283
• 负责人: 二宮 治明
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015283/
• 关键词: ニーマン・ピック; コレステロール; サイトカイン; アストロサイト

ニーマン・ピック病C型(NPC)は小脳失調が前景に立つ中枢神経障害を主徴とする常染色体劣性遺伝病であり、生化学的にはLDL由来コレステロールのエンドゾームでの蓄積を特徴とする.本研究では、NPC細胞での遺伝子発現パターンからその生化学的機序を解析した.cDNA microarrayの結果、NPC細胞ではMxA、2'-5' oligoadenylate synthetaseなどISRE (interferon stimualted response element)により誘導される一群の遺伝子の発現が亢進している事が判明した.さらにヒトNPC細胞において、STAT1-STAT5のレベルの増加が見られ、同様にNPC1欠損CHO細胞においても、STAT1,STAT3-STAT6の増加が認められた.NPC1欠損マウスの肝臓、脳の抽出物においても同様の増加が認められ、小脳Purkinje細胞や浸潤するグリア細胞でSTAT-3の抗原性が増加していた.NPC細胞の培養上精中にはIL-6/IL-8が正常細胞の1000倍以上の高濃度で存在しており、正常細胞では検出できないIFN-betaが存在した.NPC1欠損マウスは生後12週以内に死亡し、その脳では脂質蓄積、神経変性に加えて顕著なアストログリオーシスが生じる.NPCの病態における上記サイトカインの役割を明らかにする目的でIL-6/NPC1ダブルノックアウトマウスを作製した.ダブルノックアウトマウスでは脳抽出物中のSTATのレベルが低下し、アストロサイトの増殖が明らかに抑制され、寿命が約15%長くなった.以上の結果から、NPC細胞は炎症性サイトカインを恒常的に産生しており、この結果としてSTATシグナル伝達系が活性化されることがわかった.サイトカイン産生およびSTATの増加はNPC脳でのグリア細胞の増殖及び神経変性に関与すると考えられる.

The main characteristics of autosomal recessive disease are autosomal recessive genes, biochemical genes, LDL origin, accumulation and accumulation. In this study, we analyzed the biochemical mechanism of gene expression in NPC cells. The results of cDNA microarray showed that MxA, 2 '-5' oligoadenylate synthase and ISRE (interferon stimulated response element) were induced in NPC cells. NPC1 is deficient in CHO cells, STAT1, STAT3 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1, STAT3 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT3 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT5 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT6 are deficient in CHO cells, STAT1 and STAT The antigenicity of STAT-3 was increased in Purkinje cells, and IL-6/IL-8 was present at concentrations 1000-fold higher than normal cells in cultured NPC cells. IFN-beta was also present in normal cells. NPC1 was deficient, and it died within 12 weeks after birth. IL-6/NPC 1 is controlled by IL-6/NPC 1, which is controlled by IL-6/NPC 1. The STAT in the extract is low, the growth of the extract is inhibited, and the life span is about 15%. As a result of the above, NPC cells are constantly producing inflammatory cells, and as a result, STAT cells are activated. The growth and development of NPC cells and the changes in the brain are related to the growth and development of NPC cells.

项目成果

Novel amyloid precursor protein gene missense mutation (D678N) in probable familial Alzheimer’s disease

• DOI: 10.1136/jnnp.2003.010611
• 发表时间: 2004-06
• 期刊: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry
• 作者: Y. Wakutani;K. Watanabe;Y. Adachi;K. Wada-isoe;K. Urakami;Haruaki Ninomiya;T. Saido;T. Hashimoto;T. Iwatsubo;Kenji Nakashima

Degeneration o cholecystokinin-immunoreactive afferents to the VPL thalamus of the mouse of Niemann-Pick type C.

Niemann-Pick C 型小鼠 VPL 丘脑的胆囊收缩素免疫反应性传入神经变性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Brain Res. 1022
• 作者: Ueyama;T.;Ohara S. et al.
• 通讯作者: Ohara S. et al.

Axonal dystrophy of dorsal root ganglion sensory neurons in a mouse model of Niemann–Pick disease type C

C 型尼曼-皮克病小鼠模型中背根神经节感觉神经元的轴突营养不良

• DOI: 10.1016/j.expneurol.2004.03.002
• 发表时间: 2004
• 期刊: Experimental Neurology
• 影响因子: 5.3
• 作者: S. Ohara;Yoko Ukita;H. Ninomiya;K. Ohno
• 通讯作者: K. Ohno

N-octyl-β-valienamine up-regulates activity of F213I mutant β-glucosidase in cultured cells:: a potential chemical chaperone therapy for Gaucher disease

• DOI: 10.1016/j.bbadis.2004.03.007
• 发表时间: 2004-08-04
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
• 影响因子: 6.2
• 作者: Lin, H;Sugimoto, Y;Suzuki, Y
• 通讯作者: Suzuki, Y

Reduced sensitivity of Niemann-Pick C1-deficient cells to θ-toxin (perfringolysin O): sequestration of toxin to raft-enriched membrane vesicles

Niemann-Pick C1 缺陷细胞对 θ-毒素（perfringolysin O）的敏感性降低：毒素与筏富集的膜囊泡的隔离

• 发表时间: 2004
• 期刊: Histochem Cell Biol 121
• 作者: Ohsaki Y;Sugimoto Y;Kaidoh T. Shimada Y;et al.
• 通讯作者: et al.