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腫瘍壊死因子(TNF)、転写因子NFκB経路によるがん化防御機構の解析

肿瘤坏死因子（TNF）和转录因子NFκB通路的癌症保护机制分析

基本信息

批准号：
16021262
负责人：
土井貴裕
金额：
$ 3.26万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021262/
关键词：
NF-kB RelAサブユニット TNF TNF耐性遺伝子発現プロファイリング Brca1

项目摘要

1.目的:腫瘍壊死因子(以下TNFと記す)と転写因子NF-kB/RelAサブユニットの両方の欠損状態の細胞は、高頻度にがん化へと移行する。これまでに言われていたTNFによるがん細胞でのアポトーシス誘導機構とは別に、TNF-RelAの経路が正常細胞のがん化の過程を抑制していることを示唆するものである。申請者は、この腫瘍抑制を担っている遺伝子群を同定し、新たな発がん防御に関与する因子の同定、その活性化機構を明らかにする。2.結果と考察:転写因子NF-kB/RelAサブユニットを欠損する細胞をTNFによって刺激した結果、一部はTNF感受性のためにアポトーシスを起こしたものの、耐性を得た細胞は不死化し腫瘍形成能を有することを示した。網羅的な遺伝子発現プロファイリング解析結果では、これらがん化したTNF耐性のRelA欠損細胞株は、不死化するに当たり抗アポトーシス遺伝子群の突然変異的な発現上昇は見られず、細胞周期促進遺伝子群の発現上昇が見られた。このことから、転写因子NFkBは腫瘍化を引き起こすような細胞周期促進遺伝子群を負に制御する因子の転写を制御していることが示された。がん化していないRelA欠損細胞と正常細胞の遺伝子発現プロファイリングの比較から、がん抑制遺伝子Brca1がRelA依存性にTNFで誘発されることが見出された。このBrca1遺伝子が染色体の安定性維持を司る機能を有していることが示唆されている。このことから、RelA欠損細胞の場合はBrca1の発現がないために染色体が不安定化し、Brca1欠損細胞に類似の発現様式、腫瘍化の頻度の増加が観察されたと考えられる。

1. Objective: To investigate the role of tumor necrosis factor (TNF) and NF-kB/RelA in the development of cell apoptosis. This means that TNF-Rel A pathway inhibits the process of differentiation in normal cells, and that TNF-Rel A pathway inhibits the process of differentiation in cells. The applicant shall determine the identity of the tumor suppressor, the identity of the new defense factor, and the identity of the active mechanism. 2. The results showed that the expression of NF-κ B/RelA was not sensitive to TNF, but sensitive to TNF. The results of the analysis of the expression profile of the collected genes showed that there was an increase in the expression profile of the TNF-resistant and RelA-deficient cell lines, and an increase in the expression profile of the cell cycle promoting genes when the TNF-resistant and RelA-deficient cell lines were not dead. The expression of NFkB in cell cycle promoter subgroup is controlled by the expression of NFkB in cell cycle promoter subgroup RelA-dependent gene expression in normal cells was compared with that in normal cells. The Brca1 gene has the function of maintaining chromosome stability. In this case, the occurrence of Brca1 in cells deficient in RelA was observed, and the frequency of chromosome destabilization, similar occurrence in cells deficient in Brca1, and tumor formation increased.