光線力学的療法用新規光増感剤の開発と細胞内DNA損傷機構の解明

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光線力学的療法(PDT)が、臓器の温存や手術困難な場合への適用等の有効性から注目されている。しかし、光毒性による副作用等の問題があり、新しいPDT用薬剤(光増感剤)の開発が課題となっている。本研究では、PDTに有効な光増感剤の開発・探索を目的とした。光増感剤の物性評価をDNA損傷性の解析、計算化学、分光学的手法により検討した。はじめに、アルカロイドであるパルマチンおよびベルベリンに着目した。これらの分子は、DNAに結合することで光毒性をON/OFFできることを明らかにした。この性質を利用した毒性制御により、目的のみを選択的に障害し、副作用を押さえる薬剤開発への可能性が示された。次に検討したフェノキサジン誘導体では、分子の置換基によって吸収波長を大きく変えることができ、治療に必要な赤色光のみを吸収できることが示された。治療後の病室の照明の波長を青色〜緑色に限定することによって、副作用の無い光増感剤を開発できる可能性を示している。また、酸化チタンは、体内で代謝されることもなく人体無害な物質である。PDTへの応用が研究されているが、その機構には、不明な点も多かった。本研究で、これまで不明であった細胞内DNA損傷の機構を新たに提唱した。また、ポルフィリンP(V)錯体の二量体、三量体を合成し、物性を評価した。ポルフィリンP(V)錯体は、低酸素状態で生体分子を酸化損傷することができる。この結果は、酸素濃度が低い生体中でも有効な新しい光増感剤の合成のための知見となる。さらに、PDT用光増感剤の副作用に対する化学予防の研究を行い、植物由来キサントン誘導体が新たな化学予防剤となる可能性を示した。