肝臓発生過程における血管を起点とした胆管形成シグナリングと新規制御遺伝子群の探索

肝脏发育过程中源自血管的胆管形成信号传导和寻找新的调控基因组

• 批准号: 16027221
• 负责人: 塩尻 信義
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Shizuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16027221/
• 关键词: 胆管; C; EBPα; 肝芽細胞; マウス; HNF6; HNF1β

肝臓の内胚葉上皮は、成熟肝細胞と、門脈に沿って樹枝状に走る胆管を構成する上皮細胞である。これらは両方とも胎児期に、肝芽細胞から分化する。本研究では、門脈域に限局した胆管形成機構を明らかにするため、成熟肝細胞への分化が抑制されると同時に、偽腺管構造が肝臓内に多数形成されるC/EBPα遺伝子欠失マウスを用い、門脈を起点とした胆管形成シグナルと新規制御因子を解析する。C/EBPαは肝特異遺伝子の転写に関わる転写因子で、胆管上皮細胞の分化過程では発現が抑制される。本年度は、肝臓内の血管系(門脈、肝静脈、類洞、肝動脈)の発生分化をギャップ結合タンパク質であるコネキシン37、40の発現に注目して免疫組織化学的に解析した。その結果、コネキシン37と40は肝臓原基形成直後のE10.5-11.5から、門脈内皮と肝動脈内皮で特異的に発現することを見い出した。これは、門脈ならびに肝動脈内皮の分化が肝臓発生のごく初期より既におこっていることを示唆している。門脈内皮や肝動脈内皮における遺伝子発現の違いが、門脈域に限局した胆管形成につながる可能性が高い。またC/EBPα遺伝子欠失マウス肝臓において形態的に胆管といえる管が門脈域に本当に形成されているかさらに詳細に調べた。その結果、正常な管の形態をとる胆管はあまり観察されなかった(Development、改訂中)。そして門脈域に分化した胆管上皮細胞は、肝実質部にある、本来肝細胞になる運命であった肝細胞様細胞(偽腺管構造をつくる)と多くの場合つながり、分離した管を作ることはなかった。この結果から、ヌル型の場合、肝細胞様細胞の成熟化がおこらないことで、門脈域胆管上皮細胞は肝実質部から分離できず、管という形態を取れないのではないかと考えた。つまり肝細胞の成熟化と肝内胆管形成とは密接にカップルしている可能性が高い。

Liver endodermal epithelium, mature liver cells, portal vein, dendritic bile duct, epithelial cells In the fetal stage, the liver bud cells differentiate. In this study, we analyzed the mechanism of bile duct formation in portal vein domain, the inhibition of differentiation of mature hepatocytes, and the role of C/EBPα gene in the formation of hepatic pseudoductal structure. C/EBPα is involved in the expression of liver-specific genes, and inhibits the differentiation of bile duct epithelial cells. In this year, the development and differentiation of vascular system (portal vein, hepatic vein, cavernous, hepatic artery) in liver were analyzed by immunohistochemistry in combination with the discovery of vascular system 37 and 40 in liver. The results showed that E10.5-11.5 after the formation of liver primordium and E10.5-11.5 after the formation of liver primordium were found in the portal vein endothelium and liver artery endothelium. The differentiation of hepatic artery endothelium in the portal vein is very important in the early stage of liver development. There is a high possibility of abnormal occurrence of portal vein endothelial cells and hepatic artery endothelial cells, and the possibility of abnormal occurrence of portal vein endothelial cells and hepatic artery endothelial cells. C/EBPα gene is missing in the liver, the bile duct is in the shape, the portal vein is in the shape, and the gene is in the shape. Results, normal duct morphology and bile duct morphology (Development, revision). In the portal vein domain, bile duct epithelial cells are differentiated, liver parenchyma is differentiated, and liver cells are destined to be hepatocytes (pseudoductal structure). In many cases, bile duct epithelial cells are differentiated, and liver parenchyma is differentiated. The results are as follows: In case of liver type, liver cell maturation, portal bile duct epithelial cells separation, duct morphology, etc. The possibility of hepatocyte maturation and intrahepatic bile duct formation is high.

项目成果

Preferential expression of connexin37 and connexin40 in the endothelium of the portal veins during mouse liver development

• DOI: 10.1007/s00441-006-0165-9
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: CELL AND TISSUE RESEARCH
• 影响因子: 3.6
• 作者: Shiojiri, N;Niwa, T;Koike, T
• 通讯作者: Koike, T

Immunolocalization of extracellular matrix components and integrins during mouse liver development

• DOI: 10.1002/hep.20303
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: HEPATOLOGY
• 影响因子: 13.5
• 作者: Shiojiri, N;Sugiyama, Y
• 通讯作者: Sugiyama, Y

Suppression of C/EBPα expression in biliary epithelial cells during mouse liver development

小鼠肝脏发育过程中胆管上皮细胞 C/EBPα 表达的抑制

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Hepatol. 41
• 作者: Aoki;H.;Motohashi;T.;Yoshimura;N.;Yamazaki;H.;Yamane;T.;Panthaier;I.J.;Kunisada;T.;N.Shiojiri et al.;N.Shojiri et al.
• 通讯作者: N.Shojiri et al.