脂肪細胞におけるインスリン作用伝達分子の発現調節と生体機能制御における意義

脂肪细胞胰岛素作用传递分子表达调控及其生物学功能控制意义

• 批准号: 16046219
• 负责人: 荒木 栄一
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16046219/
• 关键词: 脂肪細胞; インスリン; IRS-1; インスリン受容体; マクロファージ; AICAR

本研究は脂肪におけるインスリン作用伝達分子の発現調節機構ならびに生体レベルでの糖代謝制御に及ぼす影響について解明を目指すものである。平成17年度、IRS-1トランスジェニックマウスの構築、解析を推し進めた。導入遺伝子はヒトIRS-1cDNAをマウスIRS-1遺伝子プロモーター制御下に発現する様デザインした。外来性IRS-1の発現を定量的RT-PCRおよびウエスタンブロット法で行い、肝臓、骨格筋、脂肪組織での発現を確認したが、IRS-1発現増加の程度は組織により異なり、脂肪細胞では発現がより増強していた。IRS-1Tgマウスの出生時体重は野生型マウスと差はなく、通常食摂餌下の体重変化も野生型マウスと差は認めない。IRS-1Tgマウスの、摂餌量、空腹時血糖値は野生型(WT)と差がないが、随時血糖値、ipGTT後の血糖値は野生型に比較し有意に高値であった。また興味深いことにIRS-1Tgマウスでは脂肪組織増加を認め、精巣周囲脂肪量でみると野生型の約1.6倍に増加していた。組織学的には脂肪細胞のサイズは野生型と大差はなく、おそらく前駆細胞から脂肪細胞への分化がIRS-1Tgマウスでは亢進しているのではないかと考えている。またTgマウスでみられた軽度の耐糖能悪化は予想に反したものであり、脂肪蓄積と生体のインスリン感受性に及ぼす影響、さらにはインスリン分泌能について今後検討を要する。また近年血球系細胞の一つマクロファージと脂肪機能制御の関連が示唆されるが、我々はスタチンによるマクロファージ増殖抑制作用および本作用へのsmall G蛋白/p38 MAPK経路の関与を明らかにした。本知見はスタチンの抗動脈硬化作用に関する新たな治療作用部位をしめすのみならず、マクロファージが脂肪内に浸潤、増殖し、脂肪細胞機能を制御するという知見とあわせ、スタチンが脂肪機能モジュレーターとなりうる可能性を示唆するものである。

This study aims to elucidate the molecular regulatory mechanisms involved in fat metabolism and its effects on glucose metabolism. Heisei 17th year, IRS-1, construction, analysis, promotion The IRS-1 cDNA was introduced into the genome to control the development of the IRS-1 gene. Exogenous IRS-1 expression was quantified by RT-PCR, and the expression of IRS-1 in liver tissue, bone marrow, and subcutaneous fat was confirmed by RT-PCR. The expression of IRS-1 increased in different tissues and adipocytes. IRS-1Tg IRS-1Tg IRS-1Tg increased by about 1.6 times compared with wild type. Histological characteristics of adipocytes include: wild type, preadipocyte, adipocyte differentiation, IRS-1Tg, hyperactivity, and differentiation. Tg is the most important factor affecting glucose tolerance, lipid accumulation, organism susceptibility and secretion, and is important for future research. In recent years, the relationship between cell proliferation and fat regulation has been revealed, and the relationship between cell proliferation and small G protein/p38 MAPK pathway has been clarified. The present invention discloses a novel therapeutic action site related to the anti-atherosclerosis effect of the drug, and the possibility of inhibiting fat cell function.

项目成果

Enhanced expression of PDX-1 and Ngn3 by exendin-4 during b cell regeneration in STZ-treated mice.

STZ 处理的小鼠 b 细胞再生过程中 exendin-4 增强 PDX-1 和 Ngn3 的表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 327
• 作者: Tozawa T;Kawata S;et al.;Senokuchi T et al.;Kodama S et al.
• 通讯作者: Kodama S et al.

15d-PGJ2 inhibits oxidized LDL-induced macrophage proliferation by inhibition of GM-CSF production via inactivation of NF-κB.

15d-PGJ2 通过 NF-κB 失活抑制 GM-CSF 的产生，从而抑制氧化 LDL 诱导的巨噬细胞增殖。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun. 314
• 作者: Matsuo T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Extracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen-activated protein kinase mediate macrophage proliferation induced by oxidized low-density lipoprotein

• DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.05.019
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: ATHEROSCLEROSIS
• 影响因子: 5.3
• 作者: Senokuchi, T;Matsumura, T;Araki, E
• 通讯作者: Araki, E

Statins Suppress Oxidized Low Density Lipoprotein-induced Macrophage Proliferation by Inactivation of the Small G Protein-p38 MAPK Pathway*

• DOI: 10.1074/jbc.m412531200
• 发表时间: 2005-02
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takafumi Senokuchi;T. Matsumura;M. Sakai;M. Yano;T. Taguchi;T. Matsuo;Kazuhiro Sonoda;D. Kukidome;Koujiroh Imoto;T. Nishikawa;S. Kim‐Mitsuyama;Y. Takuwa;E. Araki

Statins suppress oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation by inactivation of small G protein -p38 MAPK pathway.

他汀类药物通过小 G 蛋白 -p38 MAPK 通路失活来抑制氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞增殖。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J. Biol. Chem. 280(8)
• 作者: T. Senokuchi;T. Matsumura;M. Sakai;M. Yano;T. Taguchi;K. Sonoda;D. Kukidome;K. Imoto;T. Nishikawa;S. Kim-Mitsuyama;Y. Takuwa;E. Araki
• 通讯作者: E. Araki