血管内皮細胞制御に基づく新規血管新生阻害剤の創製

基于血管内皮细胞控制的新型血管生成抑制剂的创建

• 批准号: 17016044
• 负责人: 青木 俊二
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016044/
• 关键词: 血管新生阻害物質; 血管内皮細胞選択的増殖抑制; bastadin類; cortistatin類; globostellatic acid類; 抗腫瘍活性

1)これまでに、海綿から単離したブロモチロシン誘導体bastadin類がヒト齊帯静脈内皮細胞(HUVEC)に対して選択的に増殖抑制効果を示すことを明らかにしている。今回、Bastadin類のin vivoでの作用について検討した。Bastadin類は、マウス角膜を用いたin vivo血管新生モデルにおいて100mg/kg/day×3daysの腹腔内投与で顕著な血管新生抑制効果を示した。さらに、human carcinoma A431を皮内移植したヌードマウスを用いて抗腫瘍効果を検討した結果、100mg/kg/day×7daysの腹腔内投与で明らかな抗腫瘍効果を示し、急性毒性はまったく示さなかった。一方、これまでの構造活性相関研究の結果から、bastadin類の活性発現には大環状構造が必須であり、エーテル架橋構造の様式も活性発現に重要であることを明らかにしている。今回、さらに詳細な構造活性相関を検討する目的で計算ソフトを用いてbastadin類のコンフォメーションを解析した。その結果、エーテル架橋構造の様式や分子内の臭素原子置換様式がコンフォメーションの安定化に大きく寄与していることが明らかとなり、種々の類縁体の活性と計算結果を比較検討した結果、このコンフォメーションの安定化が活性発現に重要であることが示唆された。さらに、分子内のオキシム基は活性発現に必須であることが明らかになった。2)上記のHUVECに対して選択的に増殖抑制効果を示す化合物の探索法用いて、海洋生物の抽出エキスライブラリーからさらに活性物質のスクリーニングを行い、HUVECに対して選択的に増殖抑制効果を示す新規ステロイドアルカロイドcortistatin類やイソマラバリカン型トリテルペンglobostellaric acid類を単離し、その化学構造を明らかにした。また、cortistatin類はHUVECに対して約3000倍、globostellaric acid類は100〜200倍の選択性を示すことを明らかにした。

1) こ れ ま で に, sponge か ら 単 from し た ブ ロ モ チ ロ シ ン inductor bastadin class が ヒ ト qi 帯 vein endothelial cells (HUVEC) に し seaborne て sentaku the inhibition of unseen fruit を に raised colonization of す こ と を Ming ら か に し て い る. This time, the Bastadin class <s:1> in vivoで <s:1> plays the role of に て検 て検 て検 to discuss <s:1> た. Bastadin は, マ ウ ス を cornea with い た in vivo angiogenesis モ デ ル に お い て 100 mg/kg/day x 3 days の cast with intraperitoneal で 顕 the な angiogenesis inhibiting unseen fruit を shown し た. さ ら に, human carcinoma A431 を intradermal transplantation し た ヌ ー ド マ ウ ス を with い て resistance swollen sores unseen fruit を beg し 検 た results, 100 mg/kg/day * 7 days の cast with intraperitoneal で Ming ら か な resistance swollen sores unseen fruit を し, acute toxicity は ま っ た く shown さ な か っ た. Side, こ れ ま で の tectonic active phase masato findings の か ら, bastadin の active 発 now に は big ring structure が must で あ り, エ ー テ ル bridge structure の others type も active 発 に now important で あ る こ と を Ming ら か に し て い る. Today, back さ ら に detailed な tectonic active phase masato を beg す 検 る purpose で computing ソ フ ト を with い て bastadin class の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン を parsing し た. そ の results, エ ー テ ル bridge structure の others type や intramolecular の smelly element atomic displacement others type が コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン の stabilization に big き く send し て い る こ と が Ming ら か と な り, kind of 々 の class try body の active と calculated result is beg し 検 を た results, こ の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン の stabilization が active 発 に now important で あ る こ と が in stopping さ れ Youdaoplaceholder0. The に activity of the さらに and intramolecular <s:1> キシム キシム groups must be manifested に である ら とが and らに なった. 2) written の HUVEC に し seaborne て sentaku に raised colonization inhibiting unseen fruit を の す compounds in exploration method using い pump, Marine biological の て エ キ ス ラ イ ブ ラ リ ー か ら さ ら に active substances の ス ク リ ー ニ ン グ を い, HUVEC に し seaborne て sentaku the inhibition of unseen fruit を に raised colonization of す new rules ス テ ロ イ ド ア ル カ ロ イ ド cortistati N class や イ ソ マ ラ バ リ カ ン type ト リ テ ル ペ ン globostellaric acid class を 単 し, そ の chemical structure を Ming ら か に し た. ま た, cortistatin は HUVEC に し seaborne て about 3000 times, globostellaric acid class は 100 ~ 200 times の sentaku sex を shown す こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

MRP1 mutated in the L0 region transports SN-38 but not leukotriene C4 or estradiol-17 (beta-D-glucuronate).

• DOI: 10.1016/j.bcp.2005.06.025
• 发表时间: 2005-10
• 期刊: Biochemical pharmacology
• 影响因子: 5.8
• 作者: T. Noguchi;X. Ren;S. Aoki;Yoshinobu Igarashi;Xiao-Fang Che;Y. Nakajima;H. Takahashi;Ryoichi Mitsuo;K. Tsujikawa;T. Sumizawa;M. Haraguchi;Motomasa Kobayashi;S. Goto;M. Kanehisa;T. Aikou;S. Akiyama;T. Furukawa

Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GF10

• DOI: 10.1016/j.tet.2005.05.105
• 发表时间: 2005-08-15
• 期刊: TETRAHEDRON
• 影响因子: 2.1
• 作者: Wei, H;Itoh, T;Kobayashi, M
• 通讯作者: Kobayashi, M

Absolute stereo-structure of kendarimide A, a novel MDR modulator, from a marine sponge

来自海绵的新型 MDR 调节剂 Kendarimide A 的绝对立体结构

• 发表时间: 2005
• 期刊: HETEROCYCLES 65
• 作者: Kotoku N;Cao LW;Aoki S;Kobayashi M
• 通讯作者: Kobayashi M

GSH inhibits trypsinization of the C-terminal half of human MRP1.

GSH 抑制人 MRP1 C 端一半的胰蛋白酶化。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biol.Chem. 280
• 作者: 水木満佐央;金倉譲;金倉譲;H.Wei et al.;X-Q.Ren et al.
• 通讯作者: X-Q.Ren et al.