遺伝子配列識別能をもつ光活性化型ドラッグの開発

具有基因序列识别能力的光激活药物的开发

基本信息

批准号：
17019037
负责人：
田邉一仁
金额：
$ 3.2万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17019037/
关键词：
プロドラッグ遺伝子配列識別光活性化機能性人口DNA

项目摘要

本研究では、テイラーメイド医療に役立つインテリジェントドラッグの開発を目指し、特定の遺伝子が存在する時のみドラッグがリリースされるシステムの開発を行った。本研究では、遺伝子配列を認識する部(DNAやペプチド核酸)を共有結合で結んだプロドラッグを設計した。プロドラッグに導入された遺伝子認識部はその相補的な塩基配列を持つ遺伝子とのみハイブリッドを形成する。続いて、ハイブリッドを形成した時のみ進行する光反応によりドラッグをリリースさせる。従って、特定の遺伝子が存在する時はドラッグがリリースされ薬効を発現するが、標的となる遺伝子が存在しない場合や一塩基でも変異がある場合はドラッグはリリースされないため薬効を示さない。今年度は、本ドラッグリリースシステムの一般性を検証するため、既存薬のプロドラッグ化を進めた。抗がん剤テガフールをドラッグ部に導入し、その光リリース反応を調べた。その結果、人工DNAと完全相補的なDNAオリゴマー(特定遺伝子のモデル)の共存下で、テガフールは効率的にリリースされる一方、相補的DNA鎖の非共存下では、リリース反応は大きく抑制された。また、リリースされたドラッグを定量したところ、加えた相補的DNAの物質量を上回る量のドラッグリリースが確認できた。この結果は、標的となる遺伝子は少量であっても、効果的に大量のドラッグをリリースできることを示唆している。続いて、システムを遺伝子解析用プローブへと改変した。蛍光性試薬であるクマリンをドラッグ部に導入した。同様に光反応を追跡すると、相補的な標的DNAオリゴマーの共存下ではクマリン遊離に伴い、強い蛍光を発するが、標的DNAの非存在下では、その蛍光は大きく抑制されることを見い出した。すなわち、蛍光性分子をドラッグ部に導入することにより、被検体遺伝子の塩基配列を解析し得るプローブとして応用できる。

在这项研究中，我们旨在开发用于量身定制药物的智能药物，并开发出仅在存在特定基因时释放药物的系统。在这项研究中，我们设计了一种前药，其中基因序列识别区（DNA和肽核酸）共价连接。引入前药的基因识别部分仅与具有互补碱基序列的基因形成混合体。接下来，该药物是由仅在形成杂种时才会进行的光电反应释放的。因此，当存在特定的基因时，会释放该药物并实现其有效性，但是当目标基因不存在或即使在单个碱基上也存在突变时，该药物也不会释放，因此没有表现出有效性。今年，我们一直在努力促进现有药物的前药，以验证该药物释放系统的一般性。将抗癌药Tegafur引入了药物部分，并检查了其光释放反应。结果，Tegafur在人工DNA和完全互补的DNA低聚物（特定基因模型）的共存中有效释放，而在互补DNA链的不存在的情况下，释放响应得到了极大抑制。此外，在量化释放的药物时，我们确认药物释放量超过了添加的互补DNA量。该结果表明，即使少量靶基因也可以有效释放大量药物。然后将系统修改为探针进行遗传分析。香豆素是一种荧光试剂，被引入药物部分。同样，当跟踪光电反应时，发现在互补靶DNA低聚物的共存中，它会随着香豆素释放的形式发出强荧光，但是在没有靶DNA的情况下，其荧光得到了极大的抑制。也就是说，通过将荧光分子引入药物部分，它可以用作可以分析受试者基因的碱基序列的探针。