家族性血球貧食症候郡における責任遺伝子の同定と疾患再分類化による適正治療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

家族性血球貧食症候群(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)の病態解析と遺伝子解析を進めており、本研究では、連鎖解析や発現アレイ解析を用いて残り約50%の遺伝子異常を同定しその全容を明らかにするとともに、遺伝子変異による蛋白発現とその機能解析から臨床像を明らかにし各FHLサブタイプに応じた適切な治療ガイドラインを作成する。A.FHLの遺伝子異常とリンパ球機能および臨床像との関係1.小児HLH82例の遺伝子異常の有無を解析した結果perforin異常によるFHL2は14例、MUNC13-4異常によるFHL3は9例同定されたが、syntaxin 11異常によるFHL4は1例もなかった。2.CTL活性はperforin nonsense変異例では欠損、MUNC13-4異常では高度低下であったが、perforin missense変異例では中等度低下していた。3.以上より、従来移植が唯一の治療法と考えられたFHLのうちperforin missense変異例は移植以外の治療が可能と考えられる。また遺伝子異常が同定されていない症例はCTL活性により治療法が選択できるものと考えられる。B.FHLの新規遺伝子異常の同定1.FHL家系を用いてFHL全ゲノムにマイクロサテライトマーカーを用い、パラメトリック連鎖解析を実施した。しかし高LOD値を示した連鎖領域は存在しなかった。現在さらに家系数を増やして解析を進めている。2.次にFHL2/FHL3が否定された2家系および正常コントロールの2家系からT細胞株を作成し、発現アレイ解析を行った。そのうちFHLで有意に発現が低下した約1800の遺伝子群を抽出し、さらにCTL機能や顆粒放出に関係する15種類の遺伝子を選択した。これらをRT-PCRで発現を解析したところ2種類の遺伝子の欠損が認められた。現在これらの遺伝子の遺伝子異常の有無を解析しているところである.