家族性血球貧食症候郡における責任遺伝子の同定と疾患再分類化による適正治療法の開発

通过识别家族性血细胞贫血综合征组的相关基因和疾病重新分类来开发适当的治疗方法

• 批准号: 17019053
• 负责人: 石井 榮一
• 金额: $ 2.56万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17019053/
• 关键词: 血球貧食症候群; 遺伝子異常; CTL活性; 連鎖解析; 発現アレイ解析; 適正治療

家族性血球貧食症候群(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)の病態解析と遺伝子解析を進めており、本研究では、連鎖解析や発現アレイ解析を用いて残り約50%の遺伝子異常を同定しその全容を明らかにするとともに、遺伝子変異による蛋白発現とその機能解析から臨床像を明らかにし各FHLサブタイプに応じた適切な治療ガイドラインを作成する。A.FHLの遺伝子異常とリンパ球機能および臨床像との関係1.小児HLH82例の遺伝子異常の有無を解析した結果perforin異常によるFHL2は14例、MUNC13-4異常によるFHL3は9例同定されたが、syntaxin 11異常によるFHL4は1例もなかった。2.CTL活性はperforin nonsense変異例では欠損、MUNC13-4異常では高度低下であったが、perforin missense変異例では中等度低下していた。3.以上より、従来移植が唯一の治療法と考えられたFHLのうちperforin missense変異例は移植以外の治療が可能と考えられる。また遺伝子異常が同定されていない症例はCTL活性により治療法が選択できるものと考えられる。B.FHLの新規遺伝子異常の同定1.FHL家系を用いてFHL全ゲノムにマイクロサテライトマーカーを用い、パラメトリック連鎖解析を実施した。しかし高LOD値を示した連鎖領域は存在しなかった。現在さらに家系数を増やして解析を進めている。2.次にFHL2/FHL3が否定された2家系および正常コントロールの2家系からT細胞株を作成し、発現アレイ解析を行った。そのうちFHLで有意に発現が低下した約1800の遺伝子群を抽出し、さらにCTL機能や顆粒放出に関係する15種類の遺伝子を選択した。これらをRT-PCRで発現を解析したところ2種類の遺伝子の欠損が認められた。現在これらの遺伝子の遺伝子異常の有無を解析しているところである.

familial oligophagia syndrome Pathological analysis and genetic analysis of familial hemophagocytic lymphocyte (FHL) were carried out. In this study, genetic linkage analysis was carried out. About 50% of genetic abnormalities were identified. The functional analysis of protein expression, clinical imaging, and the preparation of appropriate treatment options for each FHL A. The relationship between FHL's genetic anomaly and syntaxin function and clinical imaging 1. The presence or absence of genetic anomaly in 82 cases of small HLH was analyzed. The results showed that FHL2 was abnormal in 14 cases, MUNC13-4 was abnormal in 9 cases, and FHL4 was abnormal in 1 case. 2. CTL activity is not perforin nonsense abnormal case, MUNC13-4 abnormal case, high low case, perforin missense abnormal case, moderate low case. 3. The above is the only treatment for transplantation. In addition, there are also some cases of CTL activity in patients with abnormal gene expression, and some cases of treatment in patients with abnormal gene expression. B. Identification of new genetic abnormalities in FHL 1. Implementation of genetic linkage in FHL families The high LOD value shows that there is no such thing as a chain. Now the home coefficient is increasing and the analysis is progressing. 2. The second FHL2/FHL3 was analyzed for 2 families and 2 families with normal T cell lines. The FHL has been intentionally developed to extract about 1800 genes from 15 species of genes related to CTL function and particle emission. The analysis of RT-PCR results shows that there are two kinds of DNA fragments that are not recognized. Now, if there's an anomaly in the genetic code, it's going to be resolved.

项目成果

Correlation between phenotypic heterogeneity and gene mutational characteristics in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL)

• DOI: 10.1002/pbc.20511
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: PEDIATRIC BLOOD & CANCER
• 影响因子: 3.2
• 作者: Ueda, I;Ishii, E;Imashuku, S
• 通讯作者: Imashuku, S

High frequency of QPY allele and linkage disequilibrium of granzyme-B in Epstein-Barr-virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis

• DOI: 10.1111/j.1399-0039.2004.00325.x
• 发表时间: 2004-11-01
• 期刊: TISSUE ANTIGENS
• 作者: Zaitsu, M;Yamamoto, K;Yasukawa, M
• 通讯作者: Yasukawa, M

家族性血球貧食症候群の遺伝子異常と臨床像.

家族性血细胞吞噬综合征的遗传异常和临床表现。

• 发表时间: 2005
• 作者: 石井榮一;山本健;上田育代;今宿晋作;安川正貴
• 通讯作者: 安川正貴

Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions

• DOI: 10.1182/blood-2004-08-3296
• 发表时间: 2005-05-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Ishii, E;Ueda, I;Yasukawa, M
• 通讯作者: Yasukawa, M

Unique perforin gene mutation in a Japanese family with hemophagocytic lymphohistiocytosis.

患有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的日本家族中独特的穿孔素基因突变。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Int J Hematol (in press)
• 作者: Ueda I;Yamamoto K;Ishii E;et al.
• 通讯作者: et al.