新規血管新生阻害剤ブリヨアントラチオフェンの合成と作用メカニズムの解明

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ブリヨアントラチオフェン(BATP)は触手動物チゴケムシ(Watersipora subtorquata)より、ウシ大動脈内皮細胞(BAECs)の増殖阻害活性を指標に単離・構造決定した新しいチオアントラキノン誘導体であり、塩基性繊維芽増殖因子(bFGF)で誘導したBAECsの増殖を強力に抑制する(IC_<50>=5 nM)。更に、マトリゲルを用いた管腔形成を10ng/mLの濃度で阻害する。しかしながら、BATP自体、原料動物であるチゴケムシから極めて微量しか得られず(湿重量1kgのコケムシから100μg程度)、また、原料動物も希少であることから、作用メカニズムの解明、更に、新規血管新生阻害剤シードをめざし研究を遂行するためにBATPの全合成による原料供給体制の確立を計画した。Kelly等が報告したthioanthraquinone (ATP)合成ルートを参考に、市販の1,8-ジヒドロキシアントラキノン(DHAQ)を出発原料に、ニトロ化により1-NO_2-DHAQ、ethyl mercaptoisopropionateの求核付加によりチオエーテル体を得た。現在、種々のアルカリ条件下3の環化、脱炭酸によるBATPの合成を行っている。また、1-NO_2-DHAQへのα-mercaptoacetateを求核付加し、得られたチオエーテル体をKnoevengel型環化反応によりATPを合成した。ATPも表題動物より得られた天然成分であり、BAECsに対し増殖抑制を示すことから(IC_<50>=2.2μM)、合成したArPを用いヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)に対する血管新生阻害活性を評価した。その結果、ATPはヒト鼻因腔がん(KB)に毒性を示さず、内皮細胞特異的な増殖阻害活性を示した(IC_<50>=10μM)。更に、血管内皮増殖因子(HUVEC)に対しても因子特異的な増殖阻害活性が確認されたことから、BATP及びATPは血管新生阻害剤シーズとして十分期待できる研究成果を得た。