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新規血管新生阻害剤ブリヨアントラチオフェンの合成と高機能化

新型血管生成抑制剂百蒽噻吩的合成及功能化

基本信息

批准号：
18032058
负责人：
宮本智文
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

海産触手動物チゴケムシ(Watersipora subtorquata)から血管新生阻害剤として単離・構造決定したbryoanthrathiophene(BATP)を出発原料に1,8-dihydroxyanthraquinone(DHAQ)のニトロ化後、チオグリコール酸メチルの求核付加によりチオエーテル体を合成し、更にknoevenagel反応により収率10%でmethylanthrathiophene(MATP)を合成した。次にMATPをDIBAL-HもしくはLiAlH4でhydroxymethylanthrathiophene(HMATP)に還元した後、ヒドロキシ基をハロゲン置換しクロル体(C1ATP)、プロム体(SrATP)を合成した。最後に、これらハロゲン置換体をNaBH4で還元し目的化合物であるBATPを合成した。合成したBATPと天然物のlH-NMRおよびMSスペクトルは完全に一致した。今回合成したBATP及び合成中間体、副生成物計20種の化合物についてヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に対する増殖阻害活性を検討した。その結果、目的化合物であるBATPに内皮細胞増殖阻害活性は認められず、HMATPがIC50=0.3μM、C1ATP及びBrATPがそれぞれIC50=1.5μMで顕著な増殖阻害活性を示した。この結果より、天然物のBATPに微量活性成分が混在していた可能性が考えられたことから、天然物のlH-NMRスペクトルを精査したところ、約10%HMATPが含まれていた事が明らかとなり、BATPの血管新生阻害活性はこのHMATPによるものと結論した。しかし、天然物が塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)に特異的な阻害作用を示したのに反し、HMATPは内皮細胞増殖因子(VEGF-A)には特異性を示さなかった。このことはそれぞれの増殖因子受容体チロシンキナーゼの違いによるものと推定され、HMATPはアデノシン3リン酸(ATP)に競合的に作用することで血管新生のシグナル伝達を阻害すると考えられる。以上の研究成果は合成研究において天然微量活性成分が発見された極めてまれな例であり、今後合成した活性成分の更なる高機能化、作用メカニズムの解析を行う予定である。

Marine tentacled animals (Watersipora subtorquata) have been identified as angiogenesis inhibitors and structural determinants of bryoanthrathiophen (BATP). After the conversion of 1,8-dihydroxyanthraquinone(DHAQ), the synthesis of 1,8-dihydroxyanthraquinone(DHAQ) and the synthesis of methylanthrathiophen (MATP) have been investigated. Next, MATP is synthesized from LiAlH4 hydroxymethylanthrene (HMATP), C1ATP and SrATP. Finally, BATP was synthesized from NaBH4. 1H-NMR and MS spectra of synthetic BATP and natural substances are completely consistent. The proliferation inhibition activity of 20 compounds synthesized from BATP and its intermediates and by-products against umbilical vein endothelial cells (HUVEC) was investigated. The results showed that BATP, HMATP, C1ATP and BrATP had IC50 =0.3μM and IC50 =1.5μM respectively. The results showed that the possibility of mixing trace active components of BATP in natural substances was investigated, and the results showed that the activity of BATP in angiogenesis was inhibited by HMATP with about 10% HMATP. The specific inhibitory effect of bFGF on endothelial growth factor (VEGF-A) was demonstrated in the presence of HMATP. This is the first time that HMATP has been used to investigate the role of angiogenesis in the inhibition of angiogenesis. The above research results are expected to be determined in the future by the analysis of highly functional and functional natural trace active ingredients in synthetic research.