新規抗がん剤開発を目指した天然物質の合成研究

天然物质的合成研究旨在开发新的抗癌药物

• 批准号: 17035073
• 负责人: 加藤 正
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tohoku Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17035073/
• 关键词: 分子標的抗がん剤; 化学合成; オッテオリン; チュブリン重合阻害剤; スピルコスタチンA; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤; テロメスタチン; テロメラーゼ阻害剤

本特定領域研究では,『新しい分子標的抗がん剤』として大きな期待が寄せられている,水草由来の極微量成分であるオッテリオンA, B(チュブリン重合阻害活性),微生物由来であるスピルコスタチンA(ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性)およびテロメスタチン(テロメラーゼ阻害活性)を取り上げ,大量供給可能な合成ルートの開発,新規抗がん剤候補化合物の探索,およびその探索を可能にする革新的の合成手法を開発することを目的として研究を行った。チュブリン重合阻害剤であるオッテリオンA, Bに関しては、大量合成が可能な合成ルートの開発に成功した。実際に本合成法を用いてサンプル合成(〜50mg)を行い、生物活性試験を行った。その結果、これら化合物が非常に強力なチュブリン重合阻害活性(有効濃度〜0.1nM)を有することを明らかにした。この活性は現在、臨床で用いられているビンブラスチン/ビンクリスチン,タキソールの10〜100倍であることが判明した。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるスピルコスタチンAに関しては、まず始めに、新しいタイプのジスルフィド結合形成反応の開発を行い、その後、ジスルフィド化合物の大環状ラクトン/ラクタム環化反応を達成し、スピルコスタチンAの重要前駆体の合成を達成した。本合成法は効率的で柔軟性に富み、多くの類縁物質の合成を可能にした。テロメラーゼ阻害剤であるテロメスタチンに関しては,前例のないオキサゾールのホウ素試薬の開発に初めて成功した。さらに、鈴木-宮浦クロスカップリングを用いた直接的なオキサゾールC2-C4'結合形成反応も見いだすことに成功した。本合成方法論は天然物であるテロメスタチンのみならず、ポリオキサゾールの一般的な合成法になりうるものであり、新規テロメラーゼ阻害剤の開発に繋がるものと期待される。

Particular field of research で は "new し い が resistance molecular mark ん tonic" と し て big き な expect が send せ ら れ て い る, seaweed origin の extremely trace ingredients で あ る オ ッ テ リ オ ン A, B (チ ュ ブ リ ン reclosing resistance against active), microbial origin で あ る ス ピ ル コ ス タ チ ン A (ヒ ス ト ン ア off セ チ ル enzyme inhibitor against active) お よ び テ ロ メ ス タ チ ン (テ ロ メ ラ ー ゼ resistance against active) take on り げ を, A large number of possible supply な synthetic ル ー ト の 発, new rules anti が ん tonic の explore alternate compounds, お よ び そ explore を may に の Youdaoplaceholder0 Innovative <s:1> synthetic techniques を development する とを とを objective と て て study を field った. チ ュ ブ リ ン reclosing resistance against tonic で あ る オ ッ テ リ オ ン A, B に masato し て は, A large number of synthetic が may な synthetic ル ー ト の open 発 に successful し た. This synthetic method を synthesizes (~ 50mg) using てサ てサ プ った, and bioactivity tests are conducted on を and った. そ の results, こ れ ら compound が very に powerful な チ ュ ブ リ ン reclosing resistance against active (have sharper concentration ~ 0.1 nM) を す る こ と を Ming ら か に し た. こ の active は now, clinical で い ら れ て い る ビ ン ブ ラ ス チ ン / ビ ン ク リ ス チ ン, タ キ ソ ー ル の 10 ~ 100 times で あ る こ と が.at し た. ヒ ス ト ン ア off セ チ ル the enzyme inhibitor against tonic で あ る ス ピ ル コ ス タ チ ン A に masato し て は, ま ず beginning め に, new し い タ イ プ の ジ ス ル フ ィ ド combine to form the 応 の open 発 を い, そ の, ジ ス ル フ ィ ド compound の big annular ラ ク ト ン / ラ ク タ ム cyclic reverse 応 を reached し, ス ピ ル コ ス タ チ ン 駆 body before A の important の を of synthesis Become た. The で softness に of the <s:1> efficiency of this synthesis method is rich in み and has a large number of く kinds of amino substances. The <s:1> synthesis を may に た た. テ ロ メ ラ ー ゼ resistance against tonic で あ る テ ロ メ ス タ チ ン に masato し て は, precedent の な い オ キ サ ゾ ー ル の ホ ウ element try 薬 の open 発 に early め て successful し た. さ ら に, suzuki - miyaura ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ を with い た direct な オ キ サ ゾ ー ル C2 - C4 'combine to form the 応 も see い だ す こ と に successful し た. The synthetic methodology は natural objects で あ る テ ロ メ ス タ チ ン の み な ら ず, ポ リ オ キ サ ゾ ー ル の general な synthesis に な り う る も の で あ り, new rules テ ロ メ ラ ー ゼ resistance against tonic の open 発 に 繋 が る も の と expect さ れ る.

项目成果

Enantioselective Synthesis of the Tricyclic Core of GKK1032, Novel Antibiotic Anti-Tumor Agents, by Employing an Intramolecular Diels-Alder Cycloaddition Strategy

采用分子内 Diels-Alder 环加成策略对映选择性合成新型抗生素抗肿瘤药物 GKK1032 的三环核心

• 发表时间: 2005
• 期刊: Synlett 10号
• 作者: Moriteru Asano;Munenori Inoue;Tadashi Katoh
• 通讯作者: Tadashi Katoh

Synthesis and reaction of the first oxazol-4-ylboronates: Useful reagents for the preparation of the oxazole-containing biaryl compounds

• DOI: 10.1055/s-2006-932471
• 发表时间: 2006-03-02
• 期刊: SYNLETT
• 影响因子: 2
• 作者: Araki, H;Katoh, T;Inoue, M
• 通讯作者: Inoue, M

Iridium-Catalyzed Oxidative Lactonization and Intramolecular Tishchenko Reaction of δ-Ketoaldehydes for the Synthesis of Isocoumarins and 3,4-Dihydroisocoumarins

铱催化 δ-酮醛氧化内酯化和分子内 Tishchenko 反应合成异香豆素和 3,4-二氢异香豆素

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioorg.Med.Chem 15・10
• 作者: Takeyuki Suzuki;Taichiro Yamada;Kazuhiro Watanabe;Tadashi Katoh
• 通讯作者: Tadashi Katoh

Model Studies Towards the Total Synthesis of GKK1032S, Novel Antibiotics Anti-tumor Agents : An Enantioselective Synthesis of the Alkyl Ary1 Ether Portion of GKK1032s

新型抗生素抗肿瘤药物 GKK1032S 全合成的模型研究：GKK1032s 烷基芳基 1 醚部分的对映选择性合成

• 发表时间: 2005
• 期刊: Synlett 17号
• 作者: Moriteru Asano;Munenori Inoue;Tadashi Katoh
• 通讯作者: Tadashi Katoh

Enantiocontrolled Synthesis of the Epoxycyclohexenone Moiety of Scyphostatin, a Potent and Specific Inhibitor of Neutral Sphingomyelinase

对映体控制合成中性鞘磷脂酶强效特异性抑制剂西磷他汀环氧环己烯酮部分

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 62・7
• 作者: Tadashi Katoh;Takashi Izuhara;Wakako Yokota;Munenori Inoue;Kazuhiro Watanabe;Ayaka Nobeyama;Takeyuki Suzuki
• 通讯作者: Takeyuki Suzuki