新規抗がん剤開発を目指した生体機能分子の実用的合成

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本特定領域研究では,『新しい分子標的抗がん剤』として大きな期待が寄せられている、微生物由来であるスピルコスタチン類(ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤)、真菌類由来であるTAN-1813(p21^<ras>タンパクファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、およびオッテリオン類(チュブリン重合阻害剤)を取り上げ,大量供給可能な合成ルートの開発,新規抗がん剤候補化合物の探索,およびその探索を可能にする革新的の合成手法を開発することを目的として研究を行った。平成19年度は以下の研究実績が得られた。(1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるスピルコスタチン類に関しては、絶対立体配置が不明であるスピルコスタチンBの最初の全合成を達成し、天然物がS体であると決定した。さらに、本合成ルートを基軸とした類縁体合成を行い、ヒトリンパ種U937細胞に対する生物活性を調べたところ、スピルコスタチンBが最も強い活性(IC_<50>=1.5nM)を示すことがわかった。(2)TAN-1813に関しては、分子内ディールスーアルダー反応を鍵反応とした合成により、トランスーデカリン環を構築し、さらにEvans型のマイケル反応により上部構造部位である光学活性なマレイミド鍵中間体の合成に成功した。(3)チュブリン重合阻害剤であるオッテリオンA,Bに関しては、先の実験によりこれら化合物が非常に強力なチュブリン重合阻害活性(有効濃度〜0.1nM)を有することを明らかにしており、更なる詳細な生物活性研究のため合成経路の改良を行い、オッテリオン類のサンプルを供給できる体制を整えた。